猎药师：发现新药的人

    [美]唐纳德·R.基尔希 [美]奥吉·奥加斯 著

    陶亮 译

    中信出版集团目录

    前言 在巴别塔图书馆中探寻

    第一章 猎药之路的起源

    第二章 植物世界的探索

    第三章 工业化制药时代

    第四章 合成制药时代

    第五章 理解药物的原理

    第六章 药品监管机构的诞生

    第七章 药理学成为一门科学

    第八章 超越撒尔佛散

    第九章 基因药物图书馆

    第十章 流行病药物

    第十一章 避孕药

    第十二章 神秘的灵丹妙药

    结语 猎药师的未来

    附录 药物种类注释

    版权页前言 在巴别塔图书馆中探寻

    “通过这种艺术，你能思考23个字母的变体……”

    豪尔赫·路易斯·博尔赫斯

    (Jorge Luis Borges)

    《巴别塔图书馆》

    在史前时代的重重迷雾中，每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的祖先们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶，希望那

    些植物恰好能减缓病痛，当然也要祈祷自己不会因此而丧命。纯粹依靠

    运气，新石器时代的人们发现了一些具有医用功效的物质，包括鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香，还有桦木菌。

    公元前3300年左右，一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔

    尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着，最终倒在了一条冰裂缝里。

    他在那里以冰冻的状态安静地躺了5000多年，直到1991年，徒步者们无

    意中发现了他的尸体。他们给尸体取了个名字，叫奥茨(?tzi)。奥地

    利科学家融化了这具冰河时期的尸体，发现他的肠子感染了鞭虫。刚开

    始，科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可

    施。然而随后的发现却推翻了科学家的想法。

    奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮，每块兽皮里都包裹着白色的球状物

    体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体，桦木菌具有抗菌止血

    的功效，其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真

    菌很可能是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物疗效并不好，但至少是有用的。5000年前的抗寄生虫药物(药理学家称其为“驱虫

    剂”)的存在让我想起我的博导曾说过的话：“如果你看到狗用两条后腿

    走路，你不会去关心它走得是不是优雅灵活，只会赞叹它居然能用两条

    腿走路!”

    在奥茨身上发现的真菌阐明了人类猎药的一个简单真理：新石器时

    代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻，石器时代并没有“乔布

    斯”式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反，药物的发现纯

    粹只是靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试

    错。

    今天呢？辉瑞(Pfizer)、诺华(Novartis)、默克(Merck)等制

    药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室，你可能认为

    那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物，严密的科学论证和精心

    规划已经取代了反复试错的过程，然而事实并非如此。尽管大型制药公

    司付出了巨大努力，但21世纪猎药的主要技术跟5000年前并没什么两

    样：煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望能有一种是有

    效的。

    在过去40多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意

    外。职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关

    键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。

    以“西罗莫司”(Rapamycin)为例。20世纪70年代，生物学家苏伦·

    塞加尔(Suren Sehgal)尝试为艾尔斯特制药公司(Ayerst

    Pharmaceuticals)研发一种新的药物，用于治疗常见的真菌感染，比如

    念珠菌性阴道炎和脚癣。在尝试了成千上万种化合物后，塞加尔发现了

    一种新的抗真菌化合物，这种化合物源自复活节岛上的一种土壤微生

    物。他根据这座遥远的太平洋小岛的土著语名字拉帕努伊(Rapa

    Nui)，将该药命名为“西罗莫司”。在动物身上进行试验后，塞加尔发现西罗莫司能消灭所有有害的真

    菌，但不幸的是，它也会抑制动物的免疫系统。免疫系统必须要和抗真

    菌的药互相配合才能治好感染，特别是真菌感染，但“西罗莫司”抑制免

    疫系统的副作用无法避免，因此艾尔斯特制药公司的高管决定放弃这种

    药。

    但塞加尔不想放弃，他知道另一种抗真菌的化合物“环孢霉

    素”(Cyclosporine)被用于器官移植治疗过程。和西罗莫司一样，环孢

    霉素也会抑制免疫系统，但对于做完器官移植手术的病人来说它却是一

    种理想的药物，因为它能防止患者身体出现排异反应。塞加尔因此推

    断，西罗莫司可能也可以用作防排异的药物。

    然而，艾尔斯特制药公司(当时已经与另一家制药公司合并，在这

    个行业，公司兼并是非常普遍的事)并没有免疫系统抑制方面的科研项

    目，新的管理团队对器官移植也不感兴趣，他们立刻否决了塞加尔的提

    议。但塞加尔经验丰富，他深知大型制药公司亘古不变的运作规律：高

    管经常换人，他需要做的就是等待时机。每当有新的管理团队上任，他

    都会提议将“西罗莫司”作为器官移植药物进行测试。

    此种情况重复了三四次后，塞加尔的上司生气了，塞加尔为了一个

    毫无意义的小项目反复提出建议让老板不胜其烦，于是他被命令将“西

    罗莫司”的培养菌直接扔进高压灭菌器里灭掉。这样一来，这种微生物

    就会永远消失，塞加尔研发器官移植药物的梦想也会随之破灭，至少他

    的上司是这么认为的。塞加尔服从了上司的命令，但却把其中一份培养

    菌偷偷带回了家，冻在冰箱里，可能就放在了小牛排和豌豆之间。

    塞加尔的孤注一掷终于有了回报。正如他所希望的那样，他的上司

    很快换了岗位，另一个管理团队接管了公司。塞加尔再一次提议将西罗

    莫司作为防排异反应的药物进行测试。这一次，新上司批准了这项一直

    被束之高阁的项目。塞加尔立刻把培养菌从冰箱里拿了出来，重新制成

    药物，在动物身上进行测试……成功了!然后又在人体进行测试……也成功了!1999年，距离塞加尔首次发现“西罗莫司”的25年后，这种抗真

    菌的药物最终被美国食品药品监督管理局(FDA)批准成为抑制免疫系

    统的药物。如今，“西罗莫司”是非常常用的防排异药物之一，也被用作

    冠状动脉支架的涂层以延长其使用寿命，但其最初的研发目的却是为了

    治疗运动员的脚气和酵母菌感染，不得不说这非常神奇。

    但也许这完全是在意料之中的。在医药研发领域摸爬滚打多年后，我深知在这一领域，唯一能确定的事就是最后的研发成果与初始的设想

    常常大相径庭。我的绝大部分同事都毕业于一流的研究型学府，在配备

    了高科技设备的顶尖实验室工作，穷尽毕生精力研究各种生物活性分

    子，最终却一无所获，并没有发现任何能安全有效改善人类健康状况的

    化合物。

    教我药理学课程的教授曾经告诉我，在95%的情况下，病人去看医

    生并不能得到什么帮助。大部分情况下，要么病人的身体并不需要医生

    的干预，就自行痊愈了，要么疾病已经发展到无药可医的地步，医生也

    无计可施。他认为，只有在5%的情况下，医生的治疗才会起决定性作

    用。5%的概率看上去很低，但比医药研发者研发药物成功的概率要高

    得多。

    研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这

    些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认

    可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。药物研发的挑战如

    此之大，以至于引发了医药领域的一场危机。每种获得美国食品药品监

    督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间，大型制药公司越

    来越不愿意花费巨额研发费用，因为大部分砸进去的钱最终都打了水

    漂。最近辉瑞的高管告诉我，他们正在考虑是否彻底退出医药研发领

    域，只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人才最

    多、资金最雄厚、规模最大的制药公司，居然也想放弃研发，可见研发

    新药的困难程度。为什么研发新药的“困难程度”比把人类送上月球或是研发原子弹要

    高得多呢？月球项目和曼哈顿项目使用了成熟的科学方程式、工程原理

    和数学公式。当然这些项目肯定也很复杂，但至少研发人员拥有清晰的

    科学规划和数学指引。月球项目的研发人员知道月球和地球的距离，也

    知道到达月球需要使用多少燃料。曼哈顿项目的科学家知道根据E=mc2

    的公式，多少物质能转换成足以毁灭城市的能量。

    但在医药研发领域，需要在不计其数的化合物中反复筛选试错，并

    没有已知的等式或公式可以运用。桥梁工程师在正式破土动工前就能清

    楚地知道桥梁的最大承重，但医药研发者在病患把药吃进去之前，永远

    都没法知道药的功效。

    20世纪90年代中期，汽巴—嘉基公司(Ciba-Geigy，现在隶属于诺

    华制药公司)计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量：3×1062。当我

    们描述数字的特征时，有些数字比较大，有些数字是巨大的，另一些则

    大到人类难以想象，几乎趋近于无穷大。3×1062就属于第三类情况。假

    设为了研发有效治疗乳腺癌的药物，每秒钟能试验1000种化合物，直到

    太阳的能量全部燃烧完，所试验的种类也只有3×1062的冰山一角。

    阿根廷盲人作家豪尔赫·路易斯·博尔赫斯所写的故事很适合描绘药

    物研发的难点所在。在《巴别塔图书馆》一书中，博尔赫斯将宇宙设想

    为一个由无数六边形房间组成的图书馆，这个图书馆在每个方向都无限

    延伸。每个房间都装满了书，每本书里都包含了随机组合的字母，没有

    任何两本书是相同的。书中偶尔碰巧会出现一句有意义的话，比如“山

    里有黄金”，但根据博尔赫斯的描绘，“在无数毫无意义、杂乱无章的字

    母堆中，才会碰巧出现一句有意义的话”。

    然而，在“图书馆”中肯定有某些书碰巧蕴藏着足以改变人类命运的

    哲理和智慧，这些书被称为“真理”。在博尔赫斯的故事中，图书管理员

    在图书馆中穿梭探寻，希望能找到真理。大部分图书管理员在图书馆中穷尽一生却一无所获，看到的只是杂乱无章的字母。但某些管理员却凭

    借着运气或毅力找到了真理。

    同样地，每种可能的药物都潜藏在庞大的化合物图书馆的某个角

    落，某种化合物可能会消灭卵巢癌细胞，另一种能抑制老年痴呆症的恶

    化，还有一种能治愈艾滋病，但也有可能这些药物根本就不存在，人类

    没有办法获取确切的信息。当代药物研发人员就像博尔赫斯故事中的图

    书管理员，穷尽一生探寻足以改变人类命运的化合物，并且需要时时克

    服内心寻而不得的恐惧。

    实际，所有问题的根源在于人体。我们的生理活动并不像火箭推进

    或核裂变过程那样有固定的套路，人体是一个异常复杂的分子系统，身

    体各个组成部分之间的关系变化多端，而且每个个体都有其不同的特

    性。对于人体的生理活动，我们只了解其中很小的一部分，至今也无法

    描绘身体中绝大部分分子究竟是如何工作的。更何况每个个体都有其独

    特的基因和生理特性，因此每个个体的运作方式都稍有(或是非常)不

    同。另外，尽管我们对细胞、组织和器官的了解在不断加深，却依然无

    法准确预知某一种给定的化合物与某一人体分子之间究竟会产生怎样的

    反应。事实上，我们不可能确切地知道某种疾病是否拥有药理学家所谓

    的“能够用药物治疗的蛋白质”或“能够用药物治疗的目标”，也就是病原

    体中会对化学药剂产生反应的特定蛋白质。

    研发一种有效药物需要两个条件：一是合适的化合物(也就是药

    物)，第二个是合适的目标(也就是能够用药物治疗的蛋白质)。药物

    就像一把钥匙，能够转动蛋白质密码锁，从而启动生理引擎。如果科学

    家希望用某种特定的方式对人体的健康状况产生影响，比如减缓抑郁、止痒、治疗食物中毒或改善健康状况，首先必须找到人体中会对生理进

    程产生影响的目标蛋白质，或是病原体中阻碍生理进程的目标蛋白质。

    比如，立普妥(Lipitor)会对β–羟基–β–甲基戊二酸单酰辅酶A还原

    酶(HMG-CoA)产生作用，该还原酶是控制人体胆固醇合成速度的蛋白质。盘尼西林(Penicillin)则能抑制粘肽转肽酶(Peptidogglycan

    transpeptidase)，这种酶是细菌细胞壁合成过程中必不可少的蛋白质。

    然而正如哈姆雷特(Hamlet)的一句名言，找到能转动蛋白质锁的钥

    匙“正是问题所在”，对猎药师来说无疑是巨大的挑战。尽管概率很低，但某些猎药师，比如苏伦·塞加尔，凭借其百折不挠的毅力或惊人的好

    运，通过个人的智慧或团队的合作，最终找到了真理。

    猎药师将这种在化合物中系统性地进行搜寻的过程称为“筛选”。史

    前时代的筛选方法是摘下每一种之前没见过的浆果或叶子，然后用鼻子

    闻，或将其碾碎，或直接吃下去。我们的祖先一直用这种方式在自然界

    中进行筛选，直到1847年才首次以比较科学的方法进行筛选从而发现了

    一种药物——乙醚。当时乙醚被用作手术麻醉剂，但乙醚有几个明显的

    缺点，一是会对病人的肺造成刺激，二是具有爆炸的可能性。因此医生

    一直在寻找是否有其他与乙醚类似但效果更好的新化合物，能避开这几

    个问题。

    乙醚是具有挥发性的有机液体，苏格兰医生詹姆斯·扬·辛普森

    1(James Young Simpson)和他的两个同事决定测试每一种能拿到手的

    挥发性有机液体。他们的筛选过程很简单：打开一瓶测试液体，吸入蒸

    汽。如果什么都没发生，就把该液体标记为“非活性”，如果吸入以后就

    失去了知觉，则把液体标记为“活性的”。

    当然，这种筛选的过程肯定不符合当代实验室的安全标准。苯是当

    时使用很广泛的一种挥发性有机液体，辛普森肯定也测试了苯，但如今

    我们知道苯是一种致癌物，吸入体内会对卵巢或睾丸造成永久性伤害。

    这种筛选方式的确比较轻率、不计后果，但在1847年11月4日，辛

    普森和他的同事测试了三氯甲烷(chloroform)。三个人将这种化合物

    吸入体内后，立刻产生了愉悦的感觉，然后就失去了知觉。当他们几个

    小时后醒来时，辛普森知道他们找到了一种活性的药物样本。为了验证这个结果，辛普森坚持让自己的侄女吸入三氯甲烷，自己

    则在一旁观察。女孩晕了过去，幸好之后她醒了过来。如今我们知道三

    氯甲烷是一种强有力的心血管镇静剂，如果用作手术麻醉剂，致死率会

    很高。尽管所用的方法很危险，但辛普森通过在自己的客厅吸入各种化

    学品的方式，发现了19世纪轰动一时的药物，当然如今不太可能再去使

    用这种方法。但也说不准，20世纪80年代，我曾尝试在一辆大众面包车

    的后座寻找新药。

    你可能会觉得我在制毒，不然为什么要在一辆面包车里研发新药？

    并不是这么回事。我的第一份工作是为一个抗生素研发小组工作，寻找

    抗生素的最普遍的方法就是对泥土中的每一种微生物进行筛选。因此我

    一直在观察各种土壤，试图寻找有用的微生物，当然也是为了赚钱。

    一个周末，我自愿开着大众面包车去德尔马瓦半岛(Delmarva

    Peninsula)筛选来自切萨皮克湾(Chesapeake Bay)的土壤样本。面包

    车是我的“移动实验室”，里面配备了水槽和煤气灯。我所在的小组前不

    久发现了一种叫单胺菌素(Monobactams)的新型抗生素，因此我的移

    动实验室就叫“单胺菌车”。

    我有时会说服妻子跟我们同行，承诺她可以尽情享受日光浴，但其

    实是让她开着面包车在海岸线一带穿梭，我则蹲在后面，时不时命令她

    停车，然后冲下去装一袋泥土回来。一路上，我不是在舀取切萨皮克湾

    潮湿的泥土，就是在稀释样本，将样本放到培养皿中。我妻子对此很不

    高兴，这个周末对我俩来说是一场灾难，周一回到实验室测试了样本

    后，我发现没有一个样本是有用的。妻子则警告我，如果不想让婚姻也

    变得无效的话，下次出去玩不准再做筛选工作，只能晒日光浴。

    当别人得知我是药物研发人员后，通常会带着一丝不屑的口吻问我

    以下几个问题：

    为什么药那么贵？为什么药的副作用那么多？

    为什么我的病无药可医？

    我之所以写这本书就是想回答这些问题，其实这三个问题的答案都

    与一个事实有关：研发药物的过程异乎寻常地困难，因为在某些关键节

    点，总需要进行反复试错，而这与几千年前的穴居人并无二致。我们现

    在依然无法掌握足够的人类生理学知识，也没有成熟的理论指引我们以

    理性的方式去寻找人类万分渴望的化合物。

    当我开始写作本书时，我意识到关于人类健康，我还有很多想法要

    跟大家分享，包括科学的局限性以及勇气、创造力和冒险精神的价值。

    在后面几章中，我会按照时间顺序描绘人类从石器时代一直到现在，在

    无边无际的化学世界中为寻找药物所走过的路。正文中我会使用通俗易

    懂的语言，技术性的细节会放到注释部分，还有一些不适合放在正文里

    的趣事也会在注释里提及。我会讲述几位杰出的科研工作者的故事，他

    们凭借直觉、毅力、创造力以及运气发现了真理。在讲故事的过程中，我会分析他们所留下的经验教训，以及为什么他们能发现改变世界的药

    物，我们作为个体或作为社会整体，能否提高药物研发的成功率。

    除了这些崇高的目标外，我承认之所以写这本书，还有一些私心，我希望坦率地和你们分享作为一名医药研发者的工作经历。第一章 猎药之路的起源

    “在全能的上帝给予人类的所有药物中，没有一种像鸦片那样万

    能、有效。”

    托马斯·西德纳姆

    (Thomas Sydenham)

    17世纪英国医师

    我们史前的祖先有一大堆奇怪的迷信想法。他们相信服下某种花酿

    成的制剂就能在敌人面前隐身，他们相信只要吸入树枝粉末就能读取邻

    居的想法，他们还认为用树根酿成的难闻的混合物能治病。

    如今，我们知道想通过某种化学物让自己隐身或掌握读心术是非常

    荒唐的。另一方面，我们却对能在自然界中找到治病的良方深信不疑，并将自然界所蕴藏的丰富药典视为理所当然。为什么从自然界寻找读心

    术的秘方是荒唐可笑的，而寻找治病的良方却是理所当然的？为什么在

    脏兮兮的沼泽地里找到的树皮的汁液能够缓解关节炎或促进消化或降低

    血压呢？

    当然，如果你相信这个世界之所以存在就是为人类服务的，神明创

    造各种动植物就是为了哺育“人类”这个神选中的物种，那么我们暂且可

    以认为柳树的汁液之所以能缓解头痛、洋地黄之所以能治疗心脏病，全

    都是上帝的意志。但是如果你相信进化论，那该如何解释非人类物种所

    产生的化合物居然能改善人类的健康状况呢？

    我们并不确定是什么原因促使史前的祖先去自然界的丛林中搜猎药物，其动机是否就如同他们想要寻找刀枪不入的配方或目视千里的药

    水，但我们知道即使是最原始的人类也懂得如何从植物中获取有效的药

    物，就如同那位被寄生虫感染的奥茨。

    植物可以杀死寄生虫甚至细菌并不难理解，毕竟很多生物都会产生

    毒素以抵御外界的感染。但为什么植物能帮助我们缓解疼痛、治好痤疮

    呢？甚至能帮助我们改善心情、恢复意识呢？当代人早就习惯了沃尔格

    林连锁药房(Walgreens)里出售的花花绿绿的药片和糖浆，但从来没

    有想过有机药物究竟有多么神奇。如果我告诉你吃了某种植物的果子能

    让你在水下呼吸，你会相信吗？当然这种植物并不存在，但我们对以下

    事实应该抱有同样的惊讶和质疑态度：植物界所产生的化合物进入动物

    体内后，所产生的有益反应与其在植物界本身完全不同。

    我们的史前祖先在不断挖掘、利用这些大自然的药方，尽管他们对

    于药物的理解掺杂了迷信和神话。值得一提的是，有些石器时代的药物

    历经时间的考验，如今依然被广泛使用，鸦片就是其中之一。鸦片是人

    类使用的最古老的药物之一，回顾鸦片的历史就能看出自然界天然存在

    的药物有多么神奇，也能看出人类历来对于药物的渴望。

    如果我们把酒精归为饮料1，那么已知的最古老的药物是每一位西

    方人肯定都摄入过的，即罂粟酊。镇痛剂、吗啡、可待因、羟考酮、海

    洛因都来源于罂粟，罂粟是一种在小亚细亚非常常见的颜色艳丽的野生

    植物。鸦片是罂粟的有效提取物2，之所以一直被广泛使用是因为提取

    过程很方便：碾压罂粟还未成熟的果实，收集流出的汁液，晒干，研磨

    成粉末，就能得到纯鸦片了。

    早在公元前3400年，苏美尔人就开始使用鸦片，当时鸦片被称

    为“忘忧药”。苏美尔人将鸦片能使人愉悦的功效告诉了亚述人，亚述人

    又传给了巴比伦人，巴比伦人又传给了埃及人。关于鸦片的最早书面记

    载出现于公元前3世纪古希腊哲学家泰奥弗拉斯托斯(Theophrastus)的著作中，“鸦片”一词来源于古希腊语“汁液”。之后，阿拉伯商人将鸦片

    带到了亚洲，用于治疗痢疾，痢疾是一种经常会致死的严重腹泻。除了

    有麻醉的效果，鸦片的止泻功效也很强。

    作为一种药物，鸦片的一个主要缺点是它难溶于水。在4000多年的

    时间里，人类一直使用水来提取鸦片，直到中世纪，医师开始尝试有没

    有更高效的提取方法。这些医师是最早的“配方设计师”，也就是尝试用

    新的方法来提取已知的药物。这些配方设计师利用粗浅的化学知识和伪

    科学的炼金术胡乱地进行实验，所得到的化合物中往往含有很多无效的

    成分。

    帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)是16世纪的医师和植物学家，也是最

    有才华的配方设计师之一。他发明了一种新的鸦片提取方法：将鸦片溶

    于酒精。帕拉塞尔苏斯太沉溺于鸦片的药效，把其称为“永生石”，不过

    后人称其为“鸦片酊”。基于酒精的鸦片提炼方法在药学界的确获得了永

    生，直到20世纪后期人们依然在使用这种提炼方法。

    另一种基于酒精提取的鸦片制剂叫复方樟脑酊(paregoric)，是由

    莱顿大学的化学系教授莫尔(Mohr)于18世纪首次制成的，复方樟脑

    酊在维多利亚时代的小说中很常见，女主人公在社交场合遇到丢脸的事

    后总会服用这种药来抚慰自己，比如被某位英俊的年轻男爵拒绝以后。

    这个词事实上来源于希腊语词汇“抚慰”。

    杜佛化散3(Dover’s Powder)是另一种18世纪的鸦片制剂，由托马

    斯·杜佛(Thomas Dover)于1732年发明。托马斯·杜佛是一位药理学

    家，但他闻名于世却是由于他别样的经历。从剑桥大学医学系毕业后，杜佛在英国港口城市布里斯托定居，50岁时参加探险巡航活动来到南太

    平洋。1709年，探险队登上临近智利的一座荒岛。杜佛一行人却发现这

    并不是一座无人的荒岛，亚历山大·塞尔柯克(Alexander Selkirk)住在

    岛上，他是四年前一起海难的唯一幸存者。塞尔柯克被救回英国后成了名人，他的传奇故事让丹尼尔·笛福(Daniel Defoe)获得灵感写下了

    《鲁滨孙漂流记》一书。杜佛回到英国后研发出了杜佛化散，杜佛化散

    是一种包含等量鸦片和吐根的白色颗粒，止咳糖浆中就含有这种成分。

    作为发现并救回塞尔柯克的人，杜佛也名声大噪，从而让他能够更顺利

    地推销杜佛化散。

    鸦片本身是一种复杂的混合物，包含了多种活性化合物，比如菲

    (Phenan threnes，包括吗啡和可待因等止痛成分)和苄基异喹啉

    (Benzyl isoqulnolines，包括用于治疗血管痉挛的罂粟碱)。用水作溶

    剂提炼的鸦片制剂包含10%的吗啡，0.5%的可待因和0.2%的二甲基吗啡

    (The baine；二甲基吗啡本身没有医学功效，但能合成其他鸦片类制

    剂，比如羟考酮，Oxycodone)。1826年，年轻的德国药剂师弗里德里

    希·史透纳(Friedrich Sertürner)成为第一位分离出纯鸦片中活性成分的

    研究人员，他以古希腊神话中睡梦之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字为

    这种化学成分命名，称其为“吗啡”，从而开启了鸦片制剂的新纪元，同

    时也开启了鸦片滥用的新时代。

    1827年，位于德国达姆施塔特的天使药房(Angel Pharmacy)开始

    大规模商业化生产吗啡，天使药房的所有者是伊曼纽尔·默克(Emanuel

    Merck)，伊曼纽尔是斐德利希·杰柯·默克(Friedrich Jacob Merck)的

    后代，斐德利希于1668年开创了这家德国药房。天使药房凭借销售吗啡

    的优势迅速扩张，最终成了一家大型制药公司，即现在的默克制药公

    司。最初，默克向公众推销吗啡时，吹嘘其为鸦片的绝佳替代品。很

    快，吗啡成瘾的发生概率就超过了鸦片成瘾率。

    1897年，德国拜耳(Bayer Company in Germany)的研究员利用新

    的合成化学技术，研发出了吗啡的新型变种“海洛因”，当时研究员认为

    海洛因能治疗某些疾病。当然现在我们知道海洛因没有任何药用功效，但拜耳当时向公众推销海洛因时，吹嘘它能止咳，而且“本身不会上

    瘾，还能帮助使用者摆脱对吗啡的依赖”。19世纪西尔斯罗巴克公司的产品目录是这样描述海洛因套装的：一支注射器，两根针头，两小瓶海

    洛因，一个便携箱，仅售1.5美元。

    后来，研究员发现人体的新陈代谢会将海洛因分解成若干种更小的

    化合物，包括吗啡，也就说明海洛因不可能帮助人们摆脱对吗啡的依

    赖，只是吗啡的替代品而已。尽管海洛因会被分解成吗啡，但两种化合

    物有着本质的不同。与吗啡相比，海洛因能让人产生更强烈的精神刺激

    和愉悦感，也就更容易上瘾。吗啡上瘾者需要继续摄入吗啡以防止断瘾

    症状的出现，而海洛因上瘾者持续摄入海洛因则是为了保持极端愉悦的

    状态，否则当药效消失，所有的不良感觉会变本加厉地席卷而来。当公

    众最终发现拜耳让鸦片成瘾问题进一步恶化时，媒体对拜耳的讨伐使其

    遭遇了现代制药行业的第一次公关危机。

    鸦片究竟是如何产生镇痛效果的，几个世纪以来，这一直是一个难

    解的科学谜题。显然，鸦片并不会受到人类进化的影响，从而产生止咳

    的效果或导致人类上瘾。即使到20世纪70年代，飞速发展的神经科学理

    论依然无法解释为什么一种生长于中亚的植物能对人类大脑产生如此大

    的影响。直到1975年，位于苏格兰的亚伯丁大学和位于巴尔的摩的约翰

    霍普金斯大学的两组研究人员分别解决了这一神经化学难题。

    他们发现鸦片作用于神经系统中一种被称为“内啡肽”的特定受体。

    埃里克·西蒙(Eric Simon)是发现这些受体的研究员之一，他为这些受

    体起名为“内啡肽”，也就是“内生吗啡”的缩写，也即“人体内自然产生

    的吗啡”。内啡肽是脑垂体和下丘脑自然产生的荷尔蒙，能产生愉悦的

    感觉并抑制痛感。这一荷尔蒙通过与内啡肽受体结合产生效果。人体有

    九种不同类型的内啡肽受体，每一种鸦片化合物都有独特的与这些受体

    交互的模式。受体被激活的独特方式决定了每种鸦片化合物会产生何种

    心理反应——愉悦、止痛、镇静或便秘。当某种鸦片制剂与某一特定的

    内啡肽受体绑定时，受体会向神经元传输信号，命令神经元产生其他分

    子化合物，这些分子化合物则会触发脑回路，从而产生愉悦或止痛的感觉。

    即使鸦片是如何作用于人体神经系统的问题被解释清楚后，那个古

    老的问题依然没有解决：为什么一朵花里会包含这种能够刺激大脑的化

    合物？科学家如今找到了合理的解释。自古以来，大部分植物在进化的

    过程中都会产生不同的毒素来保护自己不被昆虫或动物吃掉。昆虫和动

    物在进化过程中则会产生抵御这些毒素的物质，比如通过肝酶来分解毒

    素，或发展出血脑屏障以抵御毒素进入中枢神经系统。植物界和动物界

    一直在进行一场生物学上的生死决斗，植物内产生的化合物就是这场生

    死决斗的结果。科学家推测，罂粟之所以会产生鸦片化合物就是将其作

    为神经毒素，以防御昆虫。

    然而，植物鸦片只能算是二流毒素，它们的确能改变昆虫的行为，但其他植物产生的毒素要有效得多，比如士的宁(Strychine)能引发肌

    肉痉挛，最终导致窒息。但鸦片毒素已经足够保护罂粟不被昆虫吃掉，让罂粟不至于灭绝。

    在罂粟产生鸦片这种物质以抵御虫子侵害的同时，哺乳动物也在独

    立地进化着，在神经元中生成了阻挡痛苦的受体，这些受体恰好会对鸦

    片化合物产生反应。因此，让罂粟花产生鸦片的植物化学体系与哺乳动

    物大脑中对鸦片产生反应的体系完全没有任何关系。如果从概率的角度

    看，植物体内用来驱虫的分子化合物恰好在人类复杂的大脑中成为痛感

    调节器的概率是非常低的，然而大自然的神来之手却从巴别塔图书馆中

    挑出了同一种化合物用于两项完全不同的任务。

    喜欢寻欢作乐的新石器时代祖先无意中发现罂粟花汁液的功效后，开始筛选最能产生愉悦效果的种子。经过几千年的筛选，如今的鸦片制

    剂比起祖先在中亚草原上发现的原始物种，效果要好得多。研究表明，经过几代选择性育种后，植物中有效物质的强度已大大增强。大麻就是

    很好的例子，以大麻植物中的有效成分四氢大麻酚的含量来测算，如今

    大麻中有效成分的强度是1969年在伍德斯托克音乐节上吸食的大麻的七倍。

    鸦片会对人类大脑产生作用是个小概率事件，事实上，绝大部分植

    物中蕴含的化合物不会对人类产生任何有益的影响，相反，如果你随便

    挑一些树叶、树根或果子吃下去，绝大部分情况都会生病。在已知的30

    万种植物中，只有5%是可以食用的。世界上75%的食物来源于12种植物

    和5种动物。然而，史前祖先却有幸在茫茫植物世界中找到了罂粟。鸦

    片制剂是史上销量最好的药物，2011年，有1.3亿份处方开出了维柯丁

    (Vicodin)，维柯丁是由可待因提炼而来的通用鸦片制剂，该药是当

    年所有药物中销量最高的。

    尽管鸦片制剂在商业上已获得巨大的成功，猎药师依然在探索是否

    能对自然界的鸦片进行人工干预，以获取更大的收益。理想的止痛剂应

    具有如下特点：(1)不具有成瘾性。(2)没有镇静的作用。(3)能

    够缓解剧烈的疼痛。尽管鸦片制剂是止痛效果最好的药物，但无论在生

    理上还是心理上，都容易让人上瘾，还会产生昏睡、便秘等副作用，并

    且不需要摄入太多的剂量就会使人呼吸停止，从而导致死亡。相比而

    言，诸如阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎止痛药不会使人上瘾，也没有

    镇静作用，几乎没有致死的风险，但是无法缓解剧烈的疼痛。

    当我在惠氏(Wyeth)工作时，就有一个研发团队专门研究止痛

    药，事实上所有的大型制药公司对止痛药都很感兴趣。止痛药研发项目

    致力于研究如何阻断神经元中某种参与传递痛感刺激的离子通道。惠氏

    的这个研究团队最有意思的一项工作是研究那些不幸患上先天性无痛症

    的病人，先天性无痛症的发病率非常低，病人是由于基因变异导致电压

    门控型离子通道Nav1.7缺失，从而无法感觉到痛。没有痛感听上去很

    棒，但事实上患者在日常生活中很容易受伤，比如把手伸进了沸水里，或是把砖块砸到脚上。在发展中国家，无痛症患者通常寿命不长，而在

    发达国家，如果家人有足够的资源对患者进行24小时监控，确保其不受

    伤，他们是可以活到成年的。在惠氏，我们意识到如果能够模仿Nav1.7离子通道变异的效果，就

    能研发出一种药物，可以抑制任何程度的痛苦。当然真正实施起来要困

    难得多，惠氏投入了几千个工时和数百万美元。几十年后，Nav1.7离子

    通道项目依然没有研发出任何得到美国食品药品监督管理局批准的药

    物，不致瘾、非镇静类强效止痛药依然只是一个梦。在我写下这段文字

    时，最有效的止痛药依然是古已有之的鸦片制剂。

    罂粟花中蕴含高效止痛成分只是机缘巧合而已，但即使是最有科学

    头脑的人依然会觉得这是冥冥之中注定的，否则人类最有效的止痛药怎

    么会藏在一朵花的花瓣下？第二章 植物世界的探索

    “植物具有强大的治疗功效……新鲜挤压出的植物汁液与蜂蜜和酒

    混合能治疗抑郁、改善视力、增强心肺功能、暖胃清肠、让肠胃有规律

    地蠕动。”

    希尔德加德·冯·宾根(Hildegard von Bingen)

    《自然史》

    1125年

    世界上有两类完全不同的医生，第一类专注于临床实践，比如主治

    医生和脑外科医生；另一类专注于研究，致力于寻找能够造福人类的新

    药物。如今，主流的医学研究者既是医生也是分子生物学家，最典型的

    是在基因领域寻找突破的医学学者。但在文艺复兴之前，最常见的医学

    研究者通常既是医生也是植物学家。为什么呢？因为当时几乎所有的新

    药都是从植物王国中找到的。

    在人类文明伊始的一万年间，药理学是植物学的一个特别分支，我

    们可以将这个时代称为医药研发的“植物时代”。植物的每一部分都被视

    为上帝的药典，包括花、根、种子、树皮、树汁、苔藓、海藻，人类通

    过采摘、去皮、研磨和烧煮将其变为良药(事实上，英语的“药”这个词

    来源于古法语，在古法语中是“晒干的药草”的意思)。要发现新的良

    药，既需要医学知识，也需要植物知识，因此直到18世纪前，几乎每一

    项药学新发现都是由医生兼植物学家提出的，最有名的是一位名叫瓦莱

    里乌斯·科尔都斯(Valerius Cordus)的德国天才。科尔都斯于1515年出生于德国黑森(Hesse)，父亲是一名医生，叔叔是一名药剂师。年幼的科尔都斯曾经跟随叔叔去德国南部的荒野搜

    寻有药用价值的植物，叔叔还教他如何从植物里提炼出药水和药膏。在

    科尔都斯的时代，大部分药剂师都喜欢炼金术，所谓的万能药就和治疗

    皮疹的药一样普及。但自从科尔都斯开始在学术氛围浓厚的维滕贝格

    (Wittenberg)求学后，就不再相信任何迷信或占卜术，他坚信药剂师

    应该只相信观察到的事实和可以证实的结果。

    在读研究生期间，科尔都斯开始讲授关于古希腊著名药剂师迪奥斯

    科里德(Dioscorides)的事迹，迪奥斯科里德也是一位植物学家，生活

    在公元50年左右，写下了五卷药草百科全书《药材医学》(De Matena

    Medica)。这部药典巨著记录了当时已知的每一种药材，描绘了近1000

    种不同的药物。在之后的1500多年里，迪奥斯科里德所著的这套书在欧

    洲一直是医师的案头参考读物，并不是说这套书有多准确或多清晰，而

    是因为没有后来人尝试去改进编写新的药典。

    科尔都斯的授课获得了高度赞誉，连教授都来听他上课，这在当时

    是非常罕见的，况且科尔都斯那时才不过二十出头的年纪。科尔都斯肯

    定了《药材医学》一书，但同时指出欧洲人不能再依赖这本古人写的

    书，必须要自己编写当代药典。为了完成这一任务，科尔都斯毕业后就

    积极投身于两项事业：一项是在全球寻找可以入药的新植物，第二项是

    撰写一本基于证据而非基于传统的新药典。

    1543年，28岁的科尔都斯出版了《药典》(Dispen sato-Rium)一

    书，这是第一本摒弃所有超自然和迷信色彩思想的药理学书籍，只注重

    关于植物属性和提炼方法的实证经验。书籍列出了225种药用植物，包

    括没药、番红花、肉桂、胡椒、苦艾、阿拉伯树胶、菖蒲、樟脑、小豆

    蔻、黄瓜芽孢杆菌、瓜氨酸、茴香、香脂。科尔都斯对大量植物进行了

    细致入微的观察，这本书对植物学的贡献不亚于对药理学的贡献。科尔

    都斯所著的新药典在下一个世纪是被使用最广泛的药学手册。但科尔都斯并不满足于记录那些已知的药物，还专注于探寻新药

    物。受到儿时跟随叔叔游历的影响，他去了很多偏僻的地方，希望能发

    现新的植物，为《药典》添砖加瓦。他还开始研究化学实验，当时化学

    学科仍处在发展初期，与超自然的炼金术更为接近，而非一门实证学

    科。在做化学实验时，科尔都斯同样观察入微，只记录那些可以被重现

    的结果。

    作为一名猎药师，科尔都斯大部分时间都在探索植物世界，以寻找

    真理，但他同时也是一名配方设计师，希望使用刚刚发展起来的化学方

    法来合成已知药物。科尔都斯最成功的一项成果是合称乙醚(Ether)，一些发展中国家至今仍在使用乙醚。科尔都斯将乙醚称为“硫磺”或“硫

    酸”，虽然他不是第一个发现乙醚的人，但用硫酸和酒精合成乙醚的方

    法毫无疑问是由他首先提出的。他对于“酸的浓硫酸”和“甜的浓硫

    酸”(后者最终成为今天所使用的乙醚)的化学性质进行了系统性描

    述，包括挥发性强和易燃易爆等。和其他研究一样，科尔都斯研究乙醚

    的最终目的是为了其医用价值。他撰写了一份关于乙醚医学应用价值的

    详细报告，包括增强黏液分泌和治疗干咳等症状。下一章我们还会提到

    乙醚，乙醚为当代制药产业的创建打下了坚实的基础。

    那么，文艺复兴时代的猎药师过着怎样的生活呢？往往他们的生命

    会很短暂，甚至就是一场悲剧。1544年夏天，为了探寻泥泞中的药用植

    物，科尔都斯去了佛罗伦萨和比萨的沼泽地，那里蚊虫满天飞。他虽然

    带着收获回到了罗马，但却不幸患上疟疾去世了，年仅29岁。去世时，他至少对三门学科做出了杰出贡献：植物学、化学和药理学。他的墓志

    铭是这样写的：“瓦莱里乌斯·科尔都斯在非常年轻时，就向世人解释了

    植物的原理和功效。”

    哥伦布发现新大陆后，欧洲人开启了殖民进程，猎药师的足迹也随

    之出现在以前从未涉足的土地上。最重要的发现之一，是玻利维亚和秘

    鲁西部丛林里的一种叫金鸡纳(Chinchona)的树皮。盖丘亚族土著将这种树皮泡茶喝，以防止疟疾。西班牙征服者很快将这种树皮占为己

    有，一位奥古斯丁修道士曾在1633年写道：“他们将这种树叫作‘退烧

    树’，树皮是肉桂色的，研磨成粉后，将大约相当于两个银币的重量溶

    解到水里喝下去，用来治疗发热和间日热。”

    在15世纪，间日热指的是反反复复发作的发热，体温时高时低，这

    是疟疾最常见的症状。得了疟疾后，体温之所以会忽高忽低，是因为疟

    疾寄生虫在宿主的红细胞里进行自我复制，一轮复制结束后，红细胞破

    裂，所有寄生虫同时冲出细胞攻击新的细胞。破裂细胞的化学碎片进入

    血液循环后，就会导致发热(碎片是血红蛋白降解过程中产生的有毒物

    质)。当寄生虫入侵新的细胞后，高烧症状就会缓解，然后开始新一轮

    的感染。

    有传言称金鸡纳树皮在1638年曾治愈了伯爵夫人安娜·辛可(Anna

    del Chinchón)的疟疾，她是当时秘鲁总督的夫人。“当代分类学之

    父”卡尔·林奈(Cal Linnaeus)将这种生产奎宁的植物命名为金鸡纳，以

    纪念总督夫人，因为他相信总督夫人是首批被金鸡纳治愈的欧洲人。总

    督夫人奇迹般地康复后，金鸡纳于1639年作为治疗疟疾的药物传入了西

    班牙，在很长一段时间里，大家都把这种树皮叫作“伯爵夫人药粉”。总

    督的确将大量金鸡纳带回了西班牙，但他的妻子是否真的得过疟疾，并

    且服用过金鸡纳却无法证实，可能只是总督想出来的一种营销策略，为

    了将堆积如山的金鸡纳赶紧卖出去。

    在南美的耶稣会传教士很快成为金鸡纳的欧洲进口商和分销商，金

    鸡纳也一跃成为从秘鲁带回旧世界的最有价值的商品。然而这种来自新

    世界的药物并非没有争议。

    当时的传统医师，也就是所谓的教条派，并不相信这种树皮的功

    效，因为这与古希腊名医伽林(Galen)的“四种体液理论”并不相符，按照伽林的理论，应该通过净化肠道的方式来治疗疟疾(也就是强制排

    泄)。而经验派医师则认为应该通过观察和实验改进医学治疗的方法，他们反对教条派医师。这场争论席卷欧洲达几十年之久，对树皮的支持

    和反对声也源源不断。很多江湖郎中和小商贩纷纷利用这种不确定性来

    牟利，最著名的当属英国药剂师罗伯特·塔尔博尔(Robert Talbor)。

    塔尔博尔提出了自己的疟疾疗法。1672年，他出版了一本名为《论

    疟疾的原因和治愈方法》(Pyretologia：A Rational Accout of the Cause

    and Cure of Agues)的书，看上去像一本科学著作，实则是一本营销小

    手册，推销自己的药。他在手册里详尽地描述了药的服用方法，但关于

    药的成分，只有简单的一句话“由四种植物组成，两种来自国外，两种

    来自国内”。在推销自己的药的同时，他还警告大家千万不要服用金鸡

    纳树皮：

    要小心那些治标不治本的药，特别是金鸡纳，某些庸医胡乱开药，服用方法不对的话是很危险的。

    塔尔博尔是个唯利是图的小人，其他医生请求他公开药的配方时，他要求给钱才能公开：

    我打算更详尽地描述我的药物和治疗方法，我也不想再保密下去，但前提是我自己必须先得到金钱补偿，要知道为了研发这种治疗方法，我可是付出了很大的代价。

    后来，塔尔博尔治愈了路易十四的儿子，最终获得了他梦寐以求的

    财富。法国国王给了他“3000顶金王冠以及一笔终身年金”。尽管不断有

    人呼吁他公开药的配方，但他从未这么做。塔尔博尔去世一年后，几位

    药剂师终于确定了这种药的主要成分：金鸡纳树皮1。

    两个多世纪后，在1820年，两位法国药剂师成功地从金鸡纳中分离

    出了有效的化学成分，他们将其称为“奎宁”(Quinine)。奎宁对人类文

    明产生了重大影响：原本疟疾肆虐的土地向西方殖民者敞开了大门，包

    括南美、北美和非洲的大片土地以及印度次大陆，原本这些地方太危险了，无法殖民。欧洲人经常服用奎宁，甚至发明了一款至今依然很受欢

    迎的杜松子酒补剂，也就是杜松子酒和奎宁水的混合物。以下场景在19

    世纪是很常见的：大英帝国的官员在某个偏远的殖民地，斜躺在挂了蚊

    帐的阳台上，边喝着当地仆人送来的杜松子酒补剂，边欣赏着日落的美

    景。杜松子酒补剂中含有奎宁水，为了掩盖奎宁水的苦味，于是加入了

    杜松子酒。奎宁很难溶于水，加入酒精后，则药物溶解性更强。

    奎宁是植物时代所发现的最后一批伟大药物之一。西班牙医师兼植

    物学家尼古拉斯·莫纳德斯(Nicolas Monardes)于1574年出版了一本专

    著《来自新世界的好消息》，描述了在新世界发现的100多种可以入药

    的植物，包括马钱子(Curare)、古柯(Coca，也就是可卡因，原住民

    用来治疗血肿症状，后来传入欧洲，用于治疗多种疾病)、可可

    (Cacao)也就是巧克力(用于治疗抑郁和衰竭)，黄樟(用于治疗发

    热，但效果不佳)、金钟柏(生命之树，用于治疗维生素C缺乏病)，烟草(用于治疗多种疾病)、蛇根草、菝葜、铁线蕨、蜀葵、愈疮木、多种通便坚果、无花果油(用于通便)、吐根树(另一种通便剂)、大

    决明树、香脂木豆、凤仙花和球根牵牛。这份清单中，至今还在使用的

    药物只有奎宁、马钱子(在部分手术中用作麻醉剂)和吐根树(用来催

    吐)。巧克力有时也会被当作春药或用来治疗抑郁，但已经不算药品

    了。

    从很多方面来看，科尔都斯短暂的一生是药物研发史上最重大的一

    个转折点，他不再局限于从植物中发现药物，而是将目光转向了合成化

    学领域。植物时代是药物研发史上持续时间最长的时代，科尔都斯在沼

    泽地里孜孜不倦地搜寻、最终为医药事业而献身的悲剧标志着植物时代

    的终结。

    如今，几乎没有新药是从植物里发现的，因为有药用价值的植物早

    就被发掘殆尽。20世纪90年代，我在一家美国制药公司氰胺公司工作，我所在的药物研发团队决定去世界各地搜寻奇花异草，试图发掘新的药物。要完成这项任务就必须有一名植物学家同行，但到了20世纪末，植

    物学已经不是主流的科学学科了，美国大学里设立植物学专业的并不

    多。结果我们找不到任何一个既懂植物学知识又愿意随我们同行的专家

    (科学专业知识居然如此轻易地就流失了，听上去匪夷所思，但实际上

    经常发生。我在普林斯顿读研究生期间，一位科学家来我们生物系拜

    访，想要看一看我们收集的双贝壳标本，包括蛤和牡蛎的壳，但却没人

    知道收藏的东西放在哪里。系主任多方询问，最终从一名教职员工那里

    获悉，十年前改造装修的时候，一位工人发现了一批贝壳，然后扔掉

    了。当时没人提出异议，因为没人对贝壳研究感兴趣。而普林斯顿是全

    北美双贝壳类化合物藏品最全的地方之一)。

    由于我们在美国找不到合适的植物学家，就与位于乌克兰基辅

    (Kiev)的细胞生物学和基因工程研究院建立了合作关系，这家研究院

    依然在积极开展植物研究。研究院派出了植物学家去全球各地搜寻，包

    括苏联(乌克兰、俄罗斯、哈萨克斯坦、阿塞拜疆、吉尔吉斯斯坦、乌

    兹别克斯坦)、南美、非洲(纳米比亚、南非、加纳)和亚洲(中国和

    巴布亚新几内亚)。基辅植物学家搜集了15000多种植物，包括各种罕

    见的花草和灌木，但氰胺公司的研究团队却连一种有用的化合物都没找

    到。经过几千年的探索后，植物界的真理似乎已经挖掘殆尽。第三章 工业化制药时代

    “我今天看到的事将会传遍世界。”

    亨利·比奇洛医生

    (Dr. Henry J. Bigelow)

    1846年

    尽管植物时代是医药研发史上持续时间最长、收获最多的时期，但

    从文艺复兴时期开始，随着炼金术的兴起，植物学风光不再，炼金术本

    质上是化学学科的雏形。对中世纪的炼金术师来说，最大的愿望就是找

    到“点金石”，也就是将基础元素(比如铅)变成贵金属(比如金)的方

    法，这也是发家致富的最快方式。在开罗老城区一座建于12世纪的犹太

    人教堂里发现的炼金术手册中描述了一种点石成金的方法：“将水银、马粪、珍珠、明矾、硫黄、混合了头发的黏土和几个鸡蛋混合，如果上

    帝保佑，就能得到银。”现在我们知道，这个配方里最关键的一个步骤

    ——上帝保佑——需要核裂变或核聚变才能实现，当时还没有提出原子

    的概念，更不用说核技术了。马粪在那些奇奇怪怪的配方中却经常出

    现。

    任何要用到粪便或是神的旨意的学科都不太可能推动创新，从公元

    1100年到公元1600年的几百年间，炼金术士尽管发明了大量的药物配

    方，但对药学的贡献几乎可以忽略不计，这些配方中最好的也没什么疗

    效，最差的可能会致命。科尔都斯终于摆脱了超自然力量的束缚，开始

    将重点转向科学观察。他的乙醚配方比所谓的点石成金法靠谱多了。瑞士医学家帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)与科尔都斯是同时代的

    人，他曾写道，乙醚可以让小鸡“在一段时间内”睡着，却不会对小鸡造

    成任何伤害，但帕拉塞尔苏斯从没想过乙醚可以让人类也睡着。同样

    地，科尔都斯根据实验结果记载了乙醚的多种医学用途，但没有记录表

    明他知道乙醚可用作麻醉剂。科尔都斯的乙醚制作方法在之后的三个世

    纪一直是药典中的标准做法，被用作化学溶剂，并被用于治疗头痛、眩

    晕、癫痫、麻痹、癔症、风湿病以及其他疾病。但在19世纪，即使是最

    具远见的医生，对于乙醚用途的想象也没有超越中世纪的药剂师。

    1812年，《新英格兰医学期刊》(New England Journal of

    Medicine)首期的第一页刊登了乙醚的推荐用途。哈佛医学院创始人之

    一，当时最负盛名的医生约翰·沃伦1(John Warren)写了一篇关于治疗

    心绞痛的文章，心绞痛病人非常痛苦，会感觉到胸腔被挤压。现在我们

    知道心绞痛是由于心脏缺氧引起的，但沃伦当时对这种疾病缺乏足够的

    了解，他提出了一系列尝试性的治疗方法：将脚泡在温水中，放血，硝

    酸银，吸烟，吸食鸦片，最后一种是吸入乙醚。

    乙醚不仅被用来治疗心绞痛，到1830年，有钱人还用它在派对上寻

    欢作乐，一阵吞云吐雾后，就会飘飘然失去方向，撞到家具，或完全晕

    过去。乙醚还被用作抗菌药、清洁剂、祛痰剂、排气剂(防止肠胃胀

    气)，以及最难以置信的——用于刺激昏厥的病人，通常是与更为有效

    的芳香氨醑一起使用。但这么多年来，乙醚却从未被用作麻醉剂。

    在19世纪中叶以前，手术并不常见，因为手术非常危险，术后感染

    几乎是无法避免的，而且感染常常会致命。直到19世纪末微生物学理论

    创建后，无菌技术才得以发展。更糟糕的是，当时对疾病的成因只有很

    粗浅的认知，甚至一无所知，因此对于手术干预的好处并没有科学定

    论。再者，手术是在无麻醉的情况下进行的，痛苦的程度完全超出一般

    人的承受范围。我们可能很难想象无麻醉措施的手术是怎样的感觉，但从著名医学

    教授乔治·威尔逊(George Wilson)的描述中可窥知一二，威尔逊在

    1843年接受了截肢手术，并描述了手术过程：

    可怕的黑暗席卷而来，我仿佛被上帝抛弃了，被世界抛弃了，绝望

    袭上心间，让我永生难忘，尽管我非常想要遗忘这种感觉。手术过程

    中，尽管承受着巨大的痛苦，我的感官却异常敏锐，别人告诉我病人处

    在我这样的情况下的确会如此。我依然能清晰地回忆出手术的每一个步

    骤：铺开医疗器具、缠绕止血带、第一刀切下去、锯断骨头、止血棉压

    在皮肤上、扎紧血管、缝合表皮、地上鲜血淋漓的残肢。

    在19世纪上半叶，手术是一种急救措施，比如截肢以防止坏疽、脓

    疮引流、切开膀胱以摘除令人痛不欲生的结石(这是仅有的几种比手术

    本身还要痛苦的疾病)。医生在手术过程中根本无法仔细查看，因为病

    人由于太痛苦一直在扭动、痉挛。手术的最佳策略就是速战速决，速度

    越快，病人承受的痛苦越少。

    19世纪早期，医生做手术时会有人在外面计时。比如苏格兰的外科

    医生罗伯特·利斯顿(Robert Liston)在伦敦的一家医院工作，他就以速

    度快而闻名，有一次在做腿部截肢手术时，他把病人的睾丸也一起切掉

    了。另一次截肢手术中，他没有误切睾丸，却切掉了年轻助手的两根手

    指。那位病人和助手最终都死于坏疽，另一位旁观手术的人由于受到过

    度惊吓而死亡，当时利斯顿明晃晃的手术刀划破了他的外套，他以为自

    己被医生刺中了。在无麻醉手术时代，手术就是如此危险。

    为了减轻手术的痛苦，医生尝试了很多种可能的麻醉剂，包括酒

    精、印度大麻制剂和鸦片，但效果都不理想。虽然这些制剂的确能使人

    意识模糊，但却无法抑制手术刀割开深层肌肉所带来的痛感。物理方法

    效果也不是很好，比如将四肢放到冰里或是用止血带扎紧以让四肢变得

    麻木。有些大胆的医生甚至提出勒病人的脖子或击打他们的后脑勺，以

    便让他们失去意识，当然大部分医生并不赞同这种方式。19世纪的外科医生已经习惯了这种场面，在他们眼里，手术就是一个充斥着血腥、翻

    滚和尖叫的过程，而且必须速战速决。这也许就是为什么让手术不再痛

    苦的方法并不是外科医生提出的，而是由波士顿的一位牙医威廉·莫顿

    (William Morton)提出的。

    1843年，24岁的莫顿与伊丽莎白·惠特曼(Elizabeth Whitman)结

    婚，惠特曼是前国会议员的侄女，家世显赫，父母看不上莫顿的职业。

    当时牙医的地位跟理发师差不多，莫顿同意放弃牙医工作，改学地位更

    高的医学专业，惠特曼父母才最终同意两人的婚事。

    1844年秋，莫顿进入哈佛医学院，选修了查尔斯·杰克逊(Charles

    Jackson)的化学课程。杰克逊了解乙醚的药理学特性，包括其麻醉的功

    效，虽然他是一位聪明上进的医生，但显然也从未考虑过将乙醚用于手

    术。莫顿在杰克逊的一次讲座中，了解了乙醚，他非常感兴趣，于是他

    回家在宠物狗身上做了实验并写道：

    1846年春天，我用水猎犬做了实验，把它的头摁到了底部装有乙醚

    的罐子里，吸入乙醚蒸汽后，水猎犬失去了意识。然后我把罐子拿走，大约三分钟后，水猎犬苏醒了，大声叫唤，一跃而起跑进了10英尺[1]

    开外的水塘里。

    莫顿还用母鸡和金鱼做了实验，得到了相同的效果。看到这些成功

    案例后，莫顿在自己身上做了实验，吸入乙醚蒸汽后，他自己也晕了过

    去，醒来后并没有明显的不适。莫顿觉得是时候可以将乙醚用在病人身

    上了。莫顿在波士顿的办公室里做了世界上第一例无痛拔牙手术，帮心

    怀感激的商人埃本·弗罗斯特(EbenFrost)拔掉了一颗蛀牙。

    临近傍晚，一个男人走进了诊所，牙疼得厉害，希望拔掉疼的牙。

    他很害怕手术，询问是否能被催眠后再进行手术。我告诉他，我有更好

    的办法，我把浸了乙醚的手帕让病人吸入，他几乎立刻就失去了意识。

    天已经黑了，海登在一旁拿着灯，我把那颗根基牢固的双尖牙给拔了出来。手术过程中，病人的脉搏基本没有变化，肌肉也没有放松。一分钟

    后，他醒了过来，完全不知道刚刚发生了什么。

    1846年10月1日，《波士顿日报》(Boston Daily)刊登了莫顿奇特

    的手术过程。哈佛医学院的外科医生亨利·比奇洛(Henry Bigelow)看

    了这篇报道后非常感兴趣，他说服了麻省综合医院负有盛名的外科主任

    进行一场公开测试，测试莫顿的手术麻醉过程是否真的有效。在19世纪

    进行这样一场测试无异于今天参加《美国偶像》真人秀。麻省综合医院

    是当时美国最好的医院之一，而68岁的外科主任约翰·柯林斯·华伦

    (John Collins Warren)在全美享有很高的声望，是《新英格兰医学期

    刊》的创刊人之一，曾经是哈佛医学院院长，而且华伦的父亲是哈佛医

    学院的创始人之一。

    莫顿知道参加这场测试的风险非常大。如果只是吹牛说自己在一间

    名不见经传的牙医诊所里使用了乙醚，没有人会特别在意，毕竟没有多

    少人关注地位低下的牙医行业。但要在全国著名的大医院手术室里测试

    乙醚的功效就完全是另一回事了。1846年10月16日，50多位对乙醚抱有

    质疑的人聚集在麻省综合医院的手术室外，包括几位美国著名的外科医

    生，有些是纯粹对乙醚很好奇，不过大部分都幸灾乐祸地等着莫顿的谎

    言被戳穿。

    这场手术的病人是爱德华·吉尔伯特·阿伯特(Edward Gilbert

    Abbott)，他的颈部长了一个巨大的肿瘤，无麻醉切除肿瘤是一个异常

    悲惨和痛苦的过程，需要两位身强体壮的护理人员站在两边，随时准备

    摁住挣扎乱动的病人。这一次会有所不同吗？

    在50多位观众的注视下，病人被推进了手术室，华伦在一边等着。

    已经过了原本约定的手术开始时间，但莫顿却没现身。华伦对着观众说

    道，“莫顿没有来，我猜他可能有别的事”。病人听了不禁咬紧了牙关，外科医生拿起手术刀准备开始。突然，莫顿冲进了手术室，为自己的姗姗来迟给出了很好的理由。

    之前从未有人在手术过程中使用过乙醚，因此医院没有可以让病人在可

    控状态下吸入乙醚的装置。莫顿之前正在忙着做装置：一个圆底烧瓶，底部放有浸了乙醚的海绵。烧瓶上有两个黄铜装置连接的接口，通过一

    个灵巧的翻板控制，使得空气从一个接口进入，通过乙醚浸湿的海绵

    后，从另一个接口让病人吸入。

    华伦退后一步对莫顿说道：“你的病人已经准备好了。”在一群幸灾

    乐祸的观众的默默注视下，莫顿用他发明的新装置让病人吸入乙醚。病

    人深吸了几口，慢慢闭上了眼睛。莫顿回头对华伦说：“你的病人已经

    准备好了。”

    手术正式开始。手术刀划破病人的脖子时，病人没有反应，但胸口

    有规律的起伏证明他还活着，依然在呼吸。观众充满敬畏地注视着这一

    切。如今，我们早已将麻醉剂视为理所当然，但可以想象麻醉剂对当时

    的医生来说是多么神奇的东西，一定有某种魔力，才能让病人完全失去

    意识，但是身体功能却完全不受影响。麻醉剂对于医学的意义不亚于火

    药的发明对于战争的意义或动力飞行对于交通运输行业的意义。手术结

    束后，华伦转向观众说道：“各位，乙醚不是一场骗局。”

    乙醚很快成为每一次大手术的必备药品，对乙醚的需求量急剧上

    升，但却供不应求。生产乙醚的过程并不简单，需要先进的化学技术，远远超出了药剂师的能力范围。

    自古以来，人们都会去药房买药，但药房通常是当地很小的个人店

    铺。一直到17世纪，欧洲的药房才正式成为专业化的经营机构。在伦

    敦，药剂师协会(Worshipful Society of Apothecaries)在1617年被詹姆

    斯一世授予皇家特许经营权，专营各种药物的配置。药房也出售香料、香水、蜂蜜、染料、硝石(药物和火药的一种原料)、樟脑、安息香树

    脂(用作焚香、调味料和药品的一种树脂)、乳香、刺山柑花蕾和糖

    浆，另一些出售的物品看上去更适合巫师而不是医生：雄鹿的心脏、蛙卵、小龙虾的眼睛、公牛的阴茎、毒蛇肉、燕窝以及狐狸油。在《罗密

    欧与朱丽叶》中，莎士比亚描绘了中世纪一家意大利药房的情况：

    他那寒碜的铺子里挂着一只乌龟，一头剥制的鳄鱼，几张兽皮，还有几张形状丑陋的鱼皮；

    架子上稀疏地放着几只空匣子。

    到了17世纪，药房逐渐开始专注于生产药品，药剂师需要经过漫长

    的培训实习才能成为认证药剂师。培训实习期长达七年，学徒经常需要

    去野外采集植物标本，以熟悉各种药用植物的特性。要成为学徒，必须

    懂拉丁语，因为拉丁语是药理学领域的国际通用语言。在英格兰，学徒

    还必须向药剂师协会证明自己“懂得如何挑选药材，如何准备、分发、处理、混合药材”。但在药剂师的培训课程中却没有化学这一门迅速崛

    起的学科。

    到了莫顿的时代，美国药房都是一些小型零售商店，主要服务当地

    社区。药剂师根据自己对配方的解读来配置药物，很多配方依然来自

    300多年前科尔都斯写的那本药典。因此，你在纽约药房买到的鸦片制

    剂与在南加州买到的鸦片可能配方完全不同。除了基本药品的配方各不

    相同外，乙醚还特别难合成，需要具备复杂的有机化学知识和化学提纯

    技术，大部分药剂师并没有掌握这些知识。因此，外科医生宁愿从化学

    品供应商那里****，也不愿从药房买那些配方不可控的乙醚，而且

    药房还经常缺货。

    不幸的是，外科医生很快就发现从化学品供应商那里购买的乙醚也

    不可靠。在不同的时间从同一家供应商那里买的两批货可能纯度完全不

    同。更糟糕的是，不同供应商提供的乙醚也完全不同，有一些甚至无法达到麻醉的功效。在这样的情况下，医生根本无法判断到底要让病人吸

    入多少剂量才合适，既能让病人不在手术过程中醒来又不至于吸入过量

    乙醚而致死。医生急需一个可以信赖的标准化配方。

    19世纪中叶，工业时代拉开帷幕，很多产业都需要标准化的产品。

    在电被发明之前，整个国家的照明都需要依赖煤油灯。标准石油公司是

    史上规模最大、最成功的公司之一，它是第一家将煤油标准化的公司，所以才会取得如此成就。你在加州买的一加仑标准石油公司的煤油与在

    纽约买的是完全一致的。洛克菲勒通过标准化石油在激烈的竞争中脱颖

    而出，最终垄断了整个能源市场，就是因为他能够向消费者提供品质始

    终如一的产品。

    到1850年左右，人们对乙醚的需求量开始飙升，药房没有能力大规

    模生产医院和外科医生急需的标准化乙醚。另一位与洛克菲勒同样伟大

    的企业家通过将乙醚标准化催生了一个产业。

    爱德华·罗宾逊·施贵宝(Edward Robinson Squibb)于1819年出生于

    特拉华州威明顿(Quaker in Wilmeington)市。1845年，26岁的施贵宝

    毕业于宾夕法尼亚州费城的杰斐逊医学院，比年后莫顿的公开手术仅早

    了一年。毕业后，施贵宝加入美国海军，成为一名随军医生，在大西洋

    和地中海舰队待了四年，他对士兵的健康状况非常担忧。他撰写文章描

    述了军舰上士兵吃不饱饭、经常受到体罚的状况，最重要的是军舰上分

    发的药品质量很差。

    美国海军医学和外科局注意到了施贵宝的文章，外科局指示施贵宝

    在布鲁克林海军造船厂创建海军实验室，以生产高质量的药品。他的第

    一项任务就是评估各个品牌的乙醚。施贵宝请了六个月假去杰斐逊医学

    院进修，学习化学合成技术，以更好地理解如何生产及评估乙醚。回到

    海军实验室后，施贵宝测试了不同品牌的乙醚，发现纯度差别非常大。

    于是他下定决心要找到标准化的生产方式，并且很快就发现了技术难点

    所在。乙醚易燃易爆，但合成乙醚的过程却需要高温和火。在早期的一次

    实验中，意外爆炸烧毁了施贵宝的双眼眼睑，从此，他晚上睡觉时不得

    不用一块黑布遮住眼睛。1854年，这位坚持不懈的医生兼化学家取得了

    重大突破。他采用蒸汽盘管加热取代了明火加热，从而大大改进了乙醚

    的生产过程。

    由于预算缩减，海军实验室不得不在1857年关闭，于是施贵宝决定

    创建自己的公司。他在海军实验室附近成立了美国第一家制药公司，公

    司取名为施贵宝(E. R. Squibb and Sons)。美国内战大大增加了对药品

    的需求量，施贵宝在海军积累的人脉让他顺利拿到了军队合同。公司的

    地理位置也极具优势，只要过一条马路就能到海军造船厂商洽谈合同，然后直接开车在同一条大街上送货。

    内战结束后，施贵宝的生意持续繁荣。公司以生产标准化、可信赖

    的药品而闻名于美国，销量不断攀升。从施贵宝的商标中就能看出其始

    终如一的品质，施贵宝的商标从成立起就没变过，一直用到20世纪80年

    代被百时美(Bristol–Myers)公司收购。商标的上方是三角形的门楣，上面写着“可靠”，下面支撑着三根柱子，分别写着“一致”“纯净”“高

    效”。

    施贵宝的商业模式与如今的制药产业完全不同，他并没有研发任何

    新药，与其他供应商相比，只是生产出的药品更为标准化而已。如今，消费者早已认定货架上的药品肯定是标准化的，因此制药厂商不会在药

    品的可靠性方面相互竞争。(如果电视里播放的药品广告自豪地宣

    称：“每一瓶泰诺都是一模一样的!”消费者看了以后肯定会感到十分诧

    异。)在植物时代，制药行业就像社区的剧院，每一家药房根据自己的

    理解和经验配置药方，服务于当地社区。施贵宝的举动无异于拍摄好莱

    坞大片，预算充足、有固定的套路、面向全世界销售。就这样，大型制

    药公司诞生了。

    施贵宝开始生产乙醚的大约一个多世纪后，我进入“施贵宝”工作，开始了我的研发生涯。现在的施贵宝与当年因生产乙醚而爆炸的企业早

    已不可同日而语，而且施贵宝还收购了香水、糖果和其他企业，但在员

    工培养方面，其创始人的理念却得以保留传承至今。施贵宝自己是医

    生，他相信医生和生物学家应该主导新药的研发，而化学家只能起到支

    持作用。

    我一开始并不完全赞同施贵宝的医生至上理念，直到后来我两次跳

    槽到其他公司。其中一家是美国氰胺，更像是一家化工企业，而非制药

    公司。美国氰胺成立于1907年，主要生产一种叫氰氨化钙的化肥原料，之后的发展壮大也主要集中在化工行业。日用品生产线主要生产洗涤和

    护理用品，比如老香料须后水、布雷克洗发水、派素清洁剂以及诱捕蟑

    螂的蟑螂屋。农产品线主要生产杀虫剂，化工品线则生产工业化学品。

    无论是哪条产品线，都遵循化工至上的原则。作为一名分子生物学家，我在施贵宝绝对属于“第一梯队”，到了美国氰胺却被贬到了“第二梯

    队”，这让我十分震惊。

    20世纪90年代末，我的东家突然变成了美国家用产品公司，这段经

    历更加让我意识到一家企业对药物研发人员的态度会产生怎样的影响。

    当时，美国家用产品公司收购了我所在的制药公司，家用产品公司是一

    家利润至上的控股企业，也就是说只要有利可图，无论什么行业的公司

    都会成为其收购的目标。如果铲粪每小时能赚10美元，而闻花香每小时

    能赚9.99美元，他们会毫不犹豫地拿起铲子。与大多数控股公司一样，家用产品公司的产品线没有任何逻辑可言，从香水、炖锅到维生素、药

    品，几乎什么产品都卖。所有高管都非常关注利润，因此每条产品线的

    任何资本支出都需要公司财务委员会审核，并得到首席执行官杰克·斯

    塔福德(Jack Stafford)的批准，即使5000美元的小开支都不例外。

    药物研发往往需要数十年的努力，唯利是图的企业往往会抑制药物

    研发的进程。当时，我的很多研发同事曾尝试用一些手段绕过公司的资

    本支出审批规定。药物研发人员在上报预算时通常会多报一些，以保证公司削减开支时研究还能继续进行下去。刚开始，我的策略是去找高管

    理论，向他们解释在医药研发行业，目光必须要放长远，不能只盯着眼

    前的利润。但我逐渐意识到自己无力改变公司的企业文化，这就是一家

    只顾眼前利益、不管长远发展的公司。在我就职的这段时间里，公司没

    有研发出任何有意义的药品。

    在此，有必要回顾一下美国制药产业的初创历程，如今很多美国制

    药公司的企业文化对于高风险、低回报的药物研发项目，其实是非常不

    友好的。乙醚是在炼金术兴盛的时代由一位医生兼植物学家发现的，用

    于治疗咳嗽。三个多世纪后，也就是19世纪初期，乙醚被胡乱地用于治

    疗各种各样的疾病，而且绝大部分是无效的。再接着，一位想要让高傲

    的岳父母接受自己的牙医，决定使用乙醚给病人无痛拔牙，从而将手术

    室从充斥着惨叫的人间炼狱变成了安静的场所。乙醚彻底变革了手术的

    进程，但如果乙醚的生产非常简便，那制药产业就不会因为乙醚而发生

    变革。正是因为乙醚的标准化生产需要复杂的技术，制药公司才从小作

    坊变成了大工厂。

    施贵宝的成功证明了药品是可以规模化生产的。制药工业化时代的

    关注重点并不在研发新药，而在于利用迅速发展的化工和生产技术为已

    有的药物寻找新的生产方式，以大规模生产标准化的药物。这一时期的

    猎药师，包括施贵宝在内，主要致力于搜寻工业生产配方，以满足市场

    对于标准化药品的需求。其他很多药品也开始工业化生产，包括三氯甲

    烷、吗啡、奎宁、麦角、球根牵牛(一种泻药)、毒参(用于治疗中

    风)、瓜拉那(与咖啡因类似)、古柯(可卡因的提取物)和明矾(用

    于止血、催吐等)。

    但这一趋势即将发生改变，新一代猎药师将致力于在分子世界中寻

    找真理，也就是利用合成化学知识。

    [1]1英尺≈0.3米。——编者注第四章 合成制药时代

    “该产品没有价值。”

    拜耳研发团队负责人海因里希·德莱塞

    (Heinrich Dreser)

    1897年对阿司匹林的评价

    如果今晚你去参观瑞士和德国的制药公司，你会发现规模最大、最

    有名望的制药公司都分布在莱茵河两岸。诺华、拜耳、默克(Merck

    KGaA)、罗氏(Hoffmann-La Roche)、勃林格殷格翰(Boehringer

    Ingelheim)、赫斯特(Hoechst)的总部都分布在莱茵河沿岸，这条河

    穿越德国的心脏流向北海。20世纪90年代，我得知了欧洲的制药公司都

    集中在河的沿岸的原因。

    当时我所在的美国氰胺公司正在和拜耳洽谈一项合作，拜耳想对美

    国氰胺的化学品仓库开展生物测试，也就是说氰胺将对拜耳开放其搜集

    的所有化学品。我去拜访时，接待人员带我参观了拜耳的档案馆，我看

    到了化学家奥古斯特·凯库勒(August Kekulé)的原始手稿，凯库勒是

    历史上最著名的化学家之一，他最知名的成就是发现了苯分子的六边形

    结构。开完会后，司机开车送我回郊区的宾馆。车子以130英里[1]

    的时

    速在高速路上飞驰，我非常担心会出什么事故，为了转移注意力只能没

    话找话说，我发现汽车正沿着莱茵河行驶，于是我向司机打听为什么欧

    洲最知名的制药公司都分布在这条河两岸。那位司机告诉我，这与某些

    颜色的发明有关，比如萘酚黄、藏红花橙和甲基紫。几千年来，人类一直用从植物和动物体内获取的染料来给布料染

    色。最亮眼的颜色是非常昂贵的，比如紫色(来自食肉海螺)和深红色

    (来自介壳虫)，染了这些颜色的布料成为贵族和皇族的身份象征。到

    了19世纪初期，英国科学家约翰·道尔顿(John Dalton)提出原子学说，认为原子是不可分割的化学微粒，原子之间通过严密的数学规律互相组

    合在一起。原子学说为解释化学物质的组成提供了理论基础，也加快了

    化学学科的飞速发展。道尔顿提出该理论之后，科学家意识到每一种化

    合物都是由一系列特定分子组成的。

    在这一理论的帮助下，药物研发人员终于能够分析出许多古老配方

    的构成，能够测算出每个配方的精确纯度。在化学学科发展以前，花草

    树木的具体成分都是深不可测、无法鉴别的，很多科学家甚至认为有一

    种神秘的生命活力，赋予每种植物不同的灵魂。过去也无法解释为什么

    有些花有毒，有些花却对人类健康有益。尽管药剂师掌握了多种从植物

    中提取药物的方法，但他们往往并不知道究竟哪些才是有效成分。一旦

    有了原子学说，化学家终于能够确定药物的精确分子组成以及哪些分子

    才是有效成分。不久，化学对于药物研发的贡献又进了一步。

    19世纪30年代，化学学科的新分支——合成化学诞生了，合成化学

    能将单一的化学元素组合成复杂的化合物，就如同把两块积木拼接到一

    起。首先利用合成化学技术获得巨大利润的是染色行业。

    1856年，英国少年威廉·亨利·普尔金(William Henry Perkin)正在

    他的小公寓里测试新兴的合成化学技术，他的举动就跟现在的高中生利

    用工具包在家做简单的化学实验一样。在尝试合成奎宁时，他意外地发

    现实验生成的产物之一是亮紫色的。他把这种之前从未见过的颜色称为

    苯胺紫(ani line purple)，法国人最终将其命名为木槿紫。这是世界上

    第一种合成染料，在几年时间里，木槿紫的诞生开创了合成染料行业。

    人们再也不用依靠植物或动物来生产昂贵的天然染料，在实验室里

    就能制造出化学合成染料。染料公司很快便发现，只要稍微改变一下某种颜色的化学配方，马上就能得到另一种颜色，如此一来便能轻松获得

    不计其数的颜色。在红色染料里加入一些原子就能变出靛蓝、深红或紫

    色。工厂能够大规模、高效地生产合成染料，因此其成本远低于传统的

    植物染料。合成染料也变革了时尚界的风潮。史上第一次，中产阶级甚

    至穷人也能买得起颜色亮丽的衣服，每个人看上去都像贵族。

    尽管合成染料是由普尔金在伦敦首次发现的，但19世纪的德国资本

    主义文化盛行，而且科研团队也非常强大，在化学领域拥有多家世界一

    流的研究机构。因此，染料行业在德国迅速崛起，德国很快成为合成染

    料的主要产地。(到1913年，德国出口的染料达到13.5万吨，而英国的

    出口量只有5000吨。)现在，让我们回到莱茵河。大部分的德国染料工

    厂都分布在莱茵河两岸，因为那里交通便利，方便运输原材料，也方便

    将成品通过北海运往中欧、北欧和世界各地。

    莱茵河两岸的染料公司不仅在合成染料领域一枝独秀，而且在合成

    化学领域的先进技术也无可匹敌。其中，最成功的公司之一当属拜耳。

    19世纪80年代，拜耳除向布料生产商销售几百种染料外，还希望利用合

    成化学技术生产其他产品。其中一位高管：卡尔·杜伊斯堡(Carl

    Duisberg)将目光投向了制药行业。

    杜伊斯堡拥有化学博士学位，于1883年加入拜耳。在慕尼黑服役

    时，他曾在德国著名化学家阿道夫·冯·拜尔(Adolf von Baeyer)的实验

    室工作过。拜尔在1905年因合成靛蓝而获得诺贝尔化学奖(拜尔和拜耳

    公司的创始人没有关系)。拜耳的管理委员会主席希望找一位富有才华

    的年轻化学家，能用合成化学技术创造发明出新的产品，从而给拜耳带

    来新的利润，最终，主席找到了杜伊斯堡。1888年，杜伊斯堡创建了拜

    耳制药研究小组，旨在研发新药。

    几个世纪以来，无论是医生兼植物学家、医生兼炼金术师还是药品

    的工业化生产，药物研发人员都默认药物只能被“发现”，就如同金矿或

    是温泉，而不可能像蒸汽机或打字机那样通过人类的智慧去“发明”。针对某种特定疾病而“发明创造”药品是人类观念上的重大转变，推动这一

    转变的就是合成化学学科的兴起。

    当时，所有工业化制药厂(包括施贵宝)都致力于利用化学技术高

    效地生产已知药物。但杜伊斯堡的目标不仅是要改进现有药物的生产方

    式，他还想创造新药。合成染料行业的基本模式是以某些已知分子为基

    础，稍稍改变其化学构成，就能得到一种更漂亮的新颜色。杜伊斯堡不

    禁联想到，为什么不能通过稍稍改变已知药物的化学成分，从而得到一

    种效果更好的药物呢？拜耳的第一个实验对象是一种常见药——水杨酸

    (salicylic acid)。

    水杨酸盐几千年来一直被用于退烧、止痛和消炎1，与当时绝大部

    分药物一样，水杨酸盐也是从植物中提取的。水杨酸盐提取自维管植物

    (比如柳树)，维管植物内有导流系统，就类似于动物体内的循环系统

    (讽刺的是，柳树的提取物能够退烧似乎验证了中世纪的一种常见疗

    法，即顺势疗法。根据顺势疗法的观点，要治愈某种疾病就必须找到疾

    病的源头。比如沼泽地很容易让人发烧，柳树就生长在沼泽地带，因此

    柳树的提取物能够退烧在18世纪的药剂师看来合情合理)。在1838年

    前，没人知道柳树的提取物中究竟哪种成分才是退烧的关键，直到意大

    利化学家拉菲尔·皮瑞阿(Raffaele Piria)在1838年找到一种方法，能从

    柳树中提取更为有效的成分，他将该成分称为“水杨酸盐”，水杨酸在拉

    丁语中是“柳树”的意思。另一位化学家很快发现，从另一种维管植物绣

    线菊中提取出的有效成分也是水杨酸盐。

    医生越来越意识到水杨酸盐的药用价值，于是也在不断改进其用

    量。到了19世纪中叶，水杨酸盐已经成为每位医生急救包里的必备标配

    药品。然而水杨酸盐的副作用较大，会引起胃部不适、耳鸣和恶心。如

    果杜伊斯堡能够找到一种方法，既保留水杨酸盐的抗炎特性又能降低其

    副作用，拜耳一定能获得巨大的利润。杜伊斯堡希望只要稍稍改变水杨

    酸盐的化学构成就能达成目标。即使在当时，拜耳研发团队的人员配置与如今的大型制药公司也差

    不多，团队分成化学组和药学组。化学组由化学家组成，负责合成化合

    物；药学组由生物学家组成，负责在动物身上试验新合成的化合物，动

    物试验获得成功后，再在人体进行试验。杜伊斯堡找了两位副手来推动

    这项工作，亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün)负责化学组，海因里希·

    德莱塞(Heinrich Dreser)负责生物组。

    总体而言，从植物中提取的天然有机化合物是非常复杂的，很难在

    实验室中进行改良。幸运的是，水杨酸的分子恰好异常简单，比大多数

    植物化合物好操控。19世纪80年代中期，艾兴格林对乙酰基产生了兴

    趣，乙酰基是包含两个碳原子的小分子，可以与大部分植物化合物结

    合，包括水杨酸。1897年8月，艾兴格林让自己的手下菲力克斯·霍夫曼

    (Felix Hoffman)将乙酰基加到两种植物提取物中，分别是吗啡和水杨

    酸。霍夫曼照办后，得到两种合成化合物，分别是二醋吗啡和阿司匹

    林。

    这两种合成化合物被送到首席药理学专家德莱塞(Dreser)处进行

    动物和人体测试。两种合成化合物都通过了动物测试，但德莱塞担心预

    算不够，无法同时对两种化合物进行下一步测试，只能二选一，但应该

    选哪个呢？

    我的第一任老板曾告诉我，在药物研发领域，最艰难、最重要的抉

    择就是——全力以赴还是索性放弃，究竟是孤注一掷继续投入资源，还

    是及时止损、寻找下一个目标。在做抉择时，科学家往往无法获得足够

    的信息，因此该放弃而没放弃的情况很常见，这也解释了为什么

    50%~75%的临床试验都以失败而告终。

    另一方面，不该放弃却放弃了的情况更常见。我在施贵宝工作时，想改进一种高效但有毒的抗生素，我觉得这个项目成功的希望很大，但

    管理团队否决了我的提议，项目还没开始临床试验就夭折了。我们的竞

    争对手礼来制药(Lilly)也在研究类似的抗生素，但是礼来做出了与施贵宝完全不同的选择：继续进行研究。最终礼来研发的抗生素获得了美

    国食品药品监督管理局的批准，每年能产生10亿美元的收入2。

    再回到德莱塞的故事。对于二醋吗啡和阿司匹林，他决定要放弃其

    中一个，他更倾向于放弃阿司匹林，因为水杨酸盐会对心脏产生副作

    用，他担心即使经过改良后依然会有这个问题。他觉得二醋吗啡的前景

    更好，因此把赌注下在了二醋吗啡上，并将其重新命名为“海洛因”。

    但拜尔公司的首席化学家艾兴格林(Eichengrün)看法完全不同，他觉得如果必须要二选一，应该继续研究阿司匹林，因为水杨酸能用于

    退烧、止痛，应用十分广泛，但他没法保证改良后的水杨酸不会产生副

    作用。要证明阿司匹林的药效和安全性，就必须要进行人体试验，这正

    是德莱塞试图阻止的事。艾兴格林知道必须要向两人共同的老板杜伊斯

    堡汇报，让他来做决断，但艾兴格林也知道杜伊斯堡非常尊重德莱塞，而且在以团队为导向的德国企业里，杜伊斯堡不太会否决德莱塞的决

    定，因为德莱塞是他亲自任命的生物团队负责人。即使到了今天，德国

    制药公司依然很重视团队的作用，不喜欢我行我素、特立独行的人。艾

    兴格林不得不服从企业的决定，但他依然认为阿司匹林的商业前景非常

    好，因此他做了很多药物研发人员都曾经做过的事——背着管理团队偷

    偷研究。

    艾兴格林在柏林找了一位同事菲力克斯·戈德曼(Felix Goldmann)

    帮忙，让他在首都偷偷地进行阿司匹林的人体试验。人体试验当时刚刚

    兴起，根本没有“知情同意”的道德观念，更别说实施了。柏林的医生

    (和牙医)不用履行任何手续，就把戈德曼给他们的不明化合物开给病

    人服用。一位牙医把药开给了牙疼的病人，几分钟后，“病人跳起来说

    牙一点也不疼了”。当时并不存在快速消炎药，因此艾兴格林和那位牙

    医都将病人的快速好转视为奇迹。在其他病人身上的试验效果也不错：

    病人都表示这种药能止痛、退烧、消炎，而且不会引起肠胃不适，也没

    有其他明显的副作用。艾兴格林将这些偷偷得来的试验结果报告给德莱塞，德莱塞却不置

    可否。看了艾兴格林的临床报告后，德莱塞写道：“不过是瞎吹牛罢

    了，这种药毫无价值。”德塞尔坚信海洛因才是公司的未来。杜伊斯堡

    最终介入了两位副手的纷争，他看了艾兴格林在柏林获得的临床数据，推翻了德莱塞的判断，在开展海洛因临床试验的同时，批准大规模进行

    阿司匹林的临床试验。

    两种合成药都顺利通过了人体测试，拜耳准备正式发售这两种药。

    1899年，拜耳给阿司匹林起了一个通俗的名字：阿司匹林(Aspirin)，字母“a”取自乙酰基的首字母，“spir”是拉丁语中绣线菊的意思，后

    缀“in”则是为了在欧洲语言中发音方便而加上去的。拜耳还弄清楚了阿

    司匹林的通用术语名称，极其拗口的水杨酸单乙酸酯。

    然而拜耳却遭遇了意想不到的打击，由于其他研发人员之前也进行

    过水杨酸盐的合成，拜耳在德国的专利申请被拒绝了。正如同罗伯特·

    塔尔博尔在17世纪宣称自己有秘方从而打败其他金鸡纳销售商，拜耳之

    所以给仿制药起那么拗口的名字，就是想让医生多开拜耳的原研药，而

    不要开仿制药，医生肯定不愿意对患者说：“服两片水杨酸单乙酸酯，早上再给我打电话。”

    尽管拜耳在德国没有获得专利(拜耳在美国获得了专利)，市场营

    销力度却很大，阿司匹林很快成为合成化学时代第一种一鸣惊人的药。

    阿司匹林与天然提取的水杨酸类药物效果类似，但副作用明显减少。

    1918年西班牙爆发流感时，阿司匹林成为标配的治疗药物，使之在全球

    进一步声名鹊起。1917年拜耳在美国的专利到期后，仿制药如雨后春笋

    般涌向市场，但只要去当地便利店或沃尔格林连锁药房看一看就会知

    道，拜耳的阿司匹林销量依然很好，是为数不多的几种诞生于19世纪却

    成为20世纪常用药之一的药物。

    如今，每年阿司匹林的销量高达7000万磅[2]

    ，相当于一艘小型航母的重量。随着其他非处方类止痛药的出现，特别是泰诺和布洛芬的出

    现，阿司匹林的用量在逐渐降低，但阿司匹林依然是独一无二的，因为

    它能稀释血液降低血小板的凝聚，因此阿司匹林作为治疗心脏病的药销

    量依然很好。

    今天，如果你去翻看任何一本教科书或医学史书，几乎都不会提到

    艾兴格林这个名字，尽管是由他一手推动拜耳研发出了阿司匹林。几乎

    所有的书都会把艾兴格林的手下员工菲力克斯·霍夫曼作为阿司匹林的

    发明人，根据这些书的说法，霍夫曼的父亲为了治疗风湿病而服用水杨

    酸钠，但副作用很大，为了帮助父亲减轻痛苦，霍夫曼才发明了阿司匹

    林。事实上，霍夫曼扮演的角色无足轻重，只是遵照艾兴格林的指令将

    乙酰基加到水杨酸分子上，他甚至都不知道为什么要合成这种化合物。

    为什么教科书的描述与事实有如此大的差别呢？这得怪纳粹。

    直到20世纪30年代，拜耳才公开了阿司匹林的研发过程，之所以迟

    迟不公开，主要是因为生物组负责人德莱塞从中作梗。他一直不肯原谅

    艾兴格林背着他偷偷测试阿司匹林，所以向公众营销阿司匹林时，德莱

    塞故意绝口不提艾兴格林这个名字。在阿司匹林诞生将近50年后，拜耳

    终于向公众公开了研发过程，当时该药已成为治疗头痛的瑰宝。然而不

    幸的是，纳粹掌权，即使是瑰宝也得服从雅利安人的旨意。

    当时艾兴格林已经成为知名实业家，拥有自己的化工厂，但他是犹

    太人，被拘禁在特莱西恩施塔特的集中营里，直到被苏联军队解救。拜

    耳公布的官方故事刻意忽略了一个犹太人在研发阿司匹林的过程中所发

    挥的作用，把功劳都归给了霍夫曼，因为霍夫曼是雅利安人。在纳粹时

    代，慕尼黑博物馆化学展区名人堂内展示了阿司匹林白色晶体，旁边写

    着：“阿司匹林：发明人德莱塞和霍夫曼。”

    “二战”后，已经80多岁的艾兴格林发表了几篇文章讲述真实的历

    史，并提供了原始文件作为佐证。霍夫曼从未在公众场合邀功，也没有

    驳斥艾兴格林的说法，然而纳粹时代的故事在化学史上已经根深蒂固，艾兴格林试图纠正历史错误的努力并没有取得成效。

    事实上，公众对药物研发的认知往往与事实有很大的差距，就如同

    阿司匹林的故事。在被篡改的故事中，霍夫曼为了减轻自己父亲的病痛

    发明了阿司匹林，这项发明立刻得到了拜耳的认可，拜耳立刻将这种新

    药推向市场。事实上，一位心术不正的中层管理人员更看好海洛因的商

    业前景，他不惜一切代价试图终止阿司匹林项目。阿司匹林的真正发明

    人不得不偷偷进行人体测试以获取必要的数据，来说服高管批准他的项

    目(虽然按今天的标准看，这是非常不道德的行为)。阿司匹林的诞生

    事实上算不上是一项新发明，因为其他化学家已经合成过类似药物。尽

    管竞争对手众多，拜耳仍然凭借出众的营销能力获得了不菲的收入，然

    后为了迎合20世纪初反犹太人的纳粹文化而编造了一个故事。

    阿司匹林是史上销量最好的原研药，这就是阿司匹林背后的真实故

    事，该药也开启了药物研发的新时代——分子和合成化学时代。

    [1]1英里≈1609.344米。——编者注

    [2]1磅≈0.45千克。——编者注第五章 理解药物的原理

    “一种物质除非与其他物质存在联系，否则是无效的。”

    保罗·埃尔利希

    (Paul Ehrlich)

    1914年

    15世纪末，一种流行病席卷欧洲。最初的症状是皮肤上起红疹子，而且往往是从生殖器开始，不久以后就会蔓延到胸部、背部、手臂和大

    腿。然后就会出现发烧、头痛、咽喉痛的症状。患者体重急剧下降，还

    会掉头发。症状如此持续恶化几周后，又会突然减轻。难道是身体战胜

    了疾病？并不是，好转只是假象而已。

    这并不是风暴的结束，只是处在了飓风眼，所以暂时平静而已。过

    不了多久，所有症状又会卷土重来，皮肤上会长出无数红色畸形瘤，患

    者看上去就像是魔鬼。最终，疾病会蔓延到心脏、神经系统和大脑，造

    成痴呆。可能是几年后，也可能是几十年后，病人最终因走向死亡而得

    到解脱。

    1494年，这种疾病在围困那不勒斯的法国军队中爆发，这是有记载

    的第一次大规模爆发。意大利人把这种疾病称为“法国病”，法国人则叫

    它“意大利病”。今天的名称是梅毒。梅毒很容易与别的疾病混淆(梅毒

    经常被称为“伟大的模仿者”)，对于其最初的起源依然没有定论。一种

    理论认为，哥伦布和其他欧洲早期探险家把天花带给美洲原住民的同

    时，也把梅毒带回了欧洲。哥伦布首次探险回来后不久，意大利就爆发了第一次梅毒。不过可以确定的是，梅毒从16世纪到20世纪初一直是欧

    洲最可怕、传染性最强的疾病之一。

    西班牙医生鲁伊·迪亚兹(Ruy Diaz de Tsla)在1539年写道，大约

    有100多万欧洲人感染了这种可怕的疾病，各种治疗方法的效果都不尽

    如人意，比如愈创树脂(无效)、野生三色堇(无效)和水银，水银算

    是效果最好的，能杀死梅毒病原体，从而减轻症状。但不幸的是，水银

    对人体也是有毒的。但水银是唯一有效的药物，病人不得不服用，当时

    流行一种说法：“一夜风流情，一生伴水银。”

    梅毒席卷欧洲时，没人知道应该如何治疗，因为没有人知道梅毒的

    病因，事实上任何疾病的成因在当时都是未知的。19世纪中期，出现了

    几种关于常见疾病(包括伤寒、霍乱、黑死病和梅毒)起源的假说，最

    流行的是瘴气理论。瘴气理论认为疾病是由有毒有害的空气引起的，毒

    气来自有机物的分解。疾病并非来源于人体本身，而是源自某个地方，这个地方会产生有传染性的有毒雾气，通过闻味道就可以分辨出来。医

    院是干净的地方，没有瘴气，因此住院的病人不会受到瘴气的感染。

    1847年，在维也纳医院工作的匈牙利产科医生伊格兹·塞麦尔维斯

    (Ignaz Semmelweis)对瘴气理论提出质疑。他经常治疗患了产褥热的

    产妇，产褥热很容易发展成产后脓毒病，也就是血液感染，可能会导致

    死亡。如今我们知道，产褥热是产妇在生孩子的过程中被细菌感染所导

    致的，但在19世纪医生却并不清楚为什么产褥热的发病率那么高。

    塞麦尔维斯很疑惑为什么那么多产妇会患上产褥热，他发现在医院

    由医生和医学院学生协助生产的产妇死亡率高，而在家由产婆助产的产

    妇死亡率很低。这是一个无法解释的谜团，但塞麦尔维斯给出了一个大

    胆的解释。

    他注意到医生和医学院学生在解剖过尸体后就直接进入了产科病

    房，他猜测医生在处理尸体的过程中可能接触到了传染源，将产褥热传给了产妇。为了验证这一大胆的污染理论，塞麦尔维斯命令医生先用石

    灰洗手后再对产妇进行检查，医生不允许再用接触过尸体的手去触碰产

    妇的私处。试验很成功，产妇死亡率从18%降到了2%。

    塞麦尔维斯的卫生理论似乎驳斥了瘴气理论，对疾病来源提出了新

    的看法。不幸的是，维也纳医学界拒绝接受该理论。1861年，塞麦尔维

    斯出版了名为《产褥热的病因学、概念和预防》的书以捍卫自己的观

    点。但几乎没人关注这本书，更知名的医生甚至认为塞麦尔维斯不过是

    位庸医。

    塞麦尔维斯的遭遇让我想起在长岛参加的某次知名生物学术会议。

    会议探讨的主题是DNA，一位年轻的博士后发表演讲，他谈到了人类

    DNA线性长链(长达10英尺，尽管只有2纳米宽)可以被压缩到细胞核

    内。年轻人缺乏自信，演讲技巧也不是很好，但根据现在的研究，他的

    观点基本上都是正确的。

    他讲到一半时，弗朗西斯·克里克(Francis Crick)突然走上演讲

    台，克里克是DNA结构的发现者之一，也是世界上知名的生物学家之

    一。克里克径直走到演讲台前，与那位博士后面对面站着，两人的鼻子

    几乎都要贴到一起了。尽管对这位生物界传奇人物的举动感到非常惊

    讶，年轻人还是加快语速结束了演讲。他一讲完，克里克就开口了。

    “你讲完了？”

    年轻人点点头。克里克转过身面向观众宣布：“我不认识在座的其

    他人，但我再也不想听到这种业余的观点了，简直令人难以忍受。”我

    猜塞麦尔维斯当时所承受的羞辱应该和那位年轻博士后差不多。

    同事都拒绝接受塞麦尔维斯的观点，让他十分沮丧，他指控产科医

    生都是完全不顾虑他人生命的谋杀犯。同事对此指控置若罔闻，继续用

    解剖过尸体的手来给产妇接生。塞麦尔维斯开始酗酒，不久以后就成了医院和家庭的拖累。1865年，他被关进了精神病院，他几次试图逃跑但

    都没有成功，反而被看守暴打，两周后他因身体受伤而去世了。塞麦尔

    维斯发现了细菌引起感染这个事实，但他的一生却是如此悲剧。

    几个世纪以来，很多人都提出过类似理论，但直到19世纪60年代，法国著名生物学家路易·巴斯德(Louis Pasteur)才用确凿的证据证明了

    传染性病原体的存在。巴斯德用实验驳斥了瘴气理论和自然发生理论，自然发生理论认为生物体可以起源于非生命物质，也就是说你的手机屏

    幕里可能会突然钻出小生物，19世纪的生物学家对自然发生理论深信不

    疑。

    巴斯德证明新生命的产生需要借助空气中的某些特殊微粒，这些特

    殊微粒本身是有生命的，而疾病是由肉眼看不见的微生物引起的。早在

    17世纪科学家就发现了微生物的存在，但直到19世纪，医学界仍然无法

    想象为什么如此小的生物居然会导致人类生病甚至死亡。

    巴斯德证明了微生物就是导致人类生病的罪魁祸首后，很多人都想

    看一看微生物的结构，但是细菌和真菌细胞是半透明的(更别提动植物

    细胞了)，把细胞放在显微镜下根本看不到它清晰的轮廓，因为对比不

    明显，无法把细胞从它的背景里区别出来。

    19世纪中期合成染料的发明为此提供了解决方案。染料生产商就如

    同19世纪的航空航天业，在自身产业发展的同时，催生了一系列有用的

    副产品。微生物学家开始尝试使用现成的染料来帮助观察细胞，其中一

    位是德国科学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)。

    埃尔利希的表兄卡尔·魏格特(Karl Weigert)是著名细胞生物学家

    和组织学家(研究活体组织的结构)。1874年到1898年间，魏格特发表

    了一系列论文阐释如何给细菌染色。(如今科学家依然在使用魏格特的

    染色法观察神经元。)魏格特的研究成果促使染料观察法迅速推广，大

    家纷纷使用“苯胺染料”来研究动物细胞和微生物。这种染料基于苯胺分子，闻上去像是腐烂的鱼的味道。

    埃尔利希追随表兄的脚步，在莱比锡城医学院用苯胺染料给动物组

    织染色。他在1878年获得医学学位，但在教授们眼里，他绝不是一个前

    途光明的好学生，他对染色的执着让他无暇学习更有用的技能。其中一

    位教授将埃尔利希介绍给了著名医生罗伯特·科赫(Robert Koch)，科

    赫被誉为细菌学之父，为传染病领域的研究做出了杰出贡献。在向科赫

    介绍埃尔利希时，教授说，“这位是埃尔利希，他对染色很在行，但他

    从来都通不过考试。”事实上，在其职业生涯早期，并无迹象表明埃尔

    利希会走上药物研发的道路，更不用说在药物研发史上留下浓墨重彩的

    一笔了。

    一开始埃尔利希发现，有些染料能对特定细胞的某一部分进行染色

    (比如植物细胞的细胞壁和叶绿体)，但却无法对其他细胞进行染色

    (比如动物细胞)，也就是说，每种染料似乎都有其特定的生物目标。

    一天他突然产生了一个惊人的想法：如果某种染料的生物目标是某类病

    原体，而这种染料恰好对病原体有毒性，如此一来就能在不伤害宿主的

    情况下杀死病原体。埃尔利希将这种专门针对病原体的染料称为“有魔

    力的子弹”。

    1891年，埃尔利希开始研究专门针对疟疾寄生虫的染料。测试了几

    十种染料后，他发现一种叫亚甲蓝的染料能对寄生虫染色，但无法对人

    体组织染色。更令人振奋的是，这种染料对疟疾病原体有毒性。埃尔利

    希在几位疟疾患者身上进行测试，治愈了其中两人。世界上第一种完全

    经由人类设计的药物事实上是一种深蓝色的染料。

    埃尔利希承认奎宁治疗疟疾的效果更好，但他的实验证明了“有魔

    力的子弹”不仅仅是理论，而且在实践中也是可行的，只需要找到合适

    的染料。埃尔利希获得了柏林传染病研究所的一个职位，并在那里组建

    了药物研究实验室，实验室里有一位有机化学家专门负责研发候选药物

    (即新的合成染料)，一位微生物学家专门负责测试候选药物对病原体是否有效(埃尔利希自己承担这项任务)，一位动物生物学家在动物身

    上测试候选药物，如果成功的话再在人体进行测试。

    埃尔利希组建的三人团队研究了几百种合成染料对致病性原虫的染

    色情况和毒性，致病性原虫是有传染性的单细胞微生物，比起细菌，其

    结构与哺乳动物细胞更为接近。虽然他们发现好几种染料都会有选择性

    地对原虫进行染色，但都无法抑制原虫的活性，直到他们无意中发现了

    锥虫红。该染料对老鼠体内一种叫马锥虫的寄生虫进行了染色，并且杀

    死了这种寄生虫。然而埃尔利希最初的兴奋并没有维持多久，因为马锥

    虫病原体很快就对染料锥虫红产生了抗药性。

    经历了一系列失败后，埃尔利希意识到他可能需要改进自己的“有

    魔力的子弹”理论，要找到一种染料既能针对某个病原体染色，又能杀

    死该病原体是非常困难的。不如将合成染料当作弹头，将能杀死病原体

    的已知毒素加载在弹头上。即使有些毒素本身对人体是有害的，将毒素

    加载到专门针对某种病原体的染料上之后，就变成了精确制导的弹道导

    弹，能直接攻击病原体。

    埃尔利希将砒霜作为毒素进行了新一轮的研发和测试。一位名叫安

    托万·贝尚(Antoine Béchamp)的法国科学家之前已经证明可以将砒霜

    分子加载到染料分子上，从而合成一种叫氨基苯胂酸钠的新化合物。氨

    基苯胂酸钠对人体致毒性很强，埃尔利希想要研发出一种对人体本身无

    害，却能杀死病原体的氨基苯胂酸钠变体。埃尔利希知道，氨基苯胂酸

    钠能对克氏锥虫进行染色，因此第一轮实验选择了这种会造成神经系统

    疾病的寄生虫。他的团队研发出了几百种氨基苯胂酸钠的变体，在感染

    了该寄生虫的老鼠身上进行试验，但这种合成弹头要么无法杀死寄生

    虫，要么把宿主也一起杀死了。

    埃尔利希觉得非常挫败，只能换一种疾病进行研究。1905年，一位

    动物学家与一位皮肤科医生合作，发现了梅毒的病原体，是一种叫作梅

    毒螺旋体的螺旋形细菌。埃尔利希觉得梅毒螺旋体和锥体虫有相似性，但如今我们知道，其实两者无论在结构上还是基因构成上都截然不同。

    在这个错误假设的驱动下，埃尔利希开始将氨基苯胂酸钠弹头用于治疗

    梅毒。

    埃尔利希团队合成了900多种负载了砒霜的染料，并在感染了梅毒

    的兔子身上进行测试，但每一种化合物都失败了。1907年，正当团队打

    算再次改变策略时，团队中的动物生物学家突然发现有一种化合物似乎

    能在不杀死宿主的情况下杀死细菌。这个化合物的标号是“606”，因为

    它是第六测试组中的第六种化合物。1911年，埃尔利希在《新英格兰医

    学期刊》上撰写了一篇试验成功的报道，并将这种药命名为“新胂凡纳

    明”。临床试验很快证明这种药对人体同样安全有效。一种真正有“魔力

    的子弹”终于诞生了。

    埃尔利希与德国赫斯特化学公司合作开始批量生产胂凡纳明，这家

    德国公司在过去几年间给埃尔利希提供了大量染料。1910年，胂凡纳明

    正式上市，商标名是洒尔佛散，宣传语是“能救命的砒霜”。

    埃尔利希研发出的弹头是世界上第一种能有效治愈传染病的药物，但洒尔佛散的发明之所以是医药史乃至人类史上的重大时刻，并不仅仅

    是这个原因。之前从没有人用一种全新的方式来研发一种崭新的药物，结果还大获成功的。洒尔佛散并不是已有药物的仿制品，比如施贵宝研

    发的乙醚；也不是对已有药物进行改良，比如阿司匹林。它源自一个全

    新的理念：找到一种能对病原体染色的染料，再找一种能杀死病原体的

    毒素附着在染料上。

    几乎在一夜之间，洒尔佛散声名鹊起却也臭名昭著。它能够永久

    地“消灭”一种疾病，而不仅仅是减轻患病的症状。然而由于梅毒是一种

    性病，总是与乱交、妓女这样的词汇联系在一起。606这个数字很快就

    出现在无数黄色笑话中，就像今天的数字69。很多电话交换机甚至剔除

    了606这个号码，因为总会引起性方面的联想。《走出非洲》(Out of Africa)一书的作者伊萨克·迪内森(Isak

    Dinesen)是第一批使用洒尔佛散的人。迪内森是丹麦贵族，原名叫凯

    伦·冯·布利克森-芬纳克(Baroness Karen von BlixenFinecke)，成年后在

    肯尼亚经营一家咖啡种植园。据她的回忆录记载，她的丈夫是一个花花

    公子，喜欢拈花惹草，并最终将梅毒传染给了她。意识到自己得了这种

    致命却又难以启齿的疾病后，迪内森回到丹麦接受了好几个月洒尔佛散

    治疗。尽管医生宣布她已经治愈了，但她总是很怀疑，可能是因为之前

    没有任何一种疾病是能够被治愈的，包括梅毒。大量检查都表明她的体

    内已没有任何梅毒残留，但她终其一生仍觉得自己是患者。尽管如此，从她的文字中能够看出，她既没有出现梅毒后期可能会出现的认知退化

    症状，也没有出现过量服用洒尔佛散引起的大脑损伤。埃尔利希有魔力

    的子弹让迪内森成为20世纪出色的作家。

    巨大的成功让埃尔利希成为公众英雄。在接受人们的祝贺时，他总

    是很谦虚：“七年的时间一直运气不佳，好运终于在最后一刻降临

    了。”如果他当时就知道梅毒螺旋体和锥体虫是两种截然不同的微生

    物，可能根本就不会将药品用于治疗梅毒。出身于德国的埃尔利希用亲

    身经历总结了成功的猎药师必不可少的四项因素：金钱、耐心、创造

    力，以及最重要的一项，运气。他的总结非常有先见之明，即使在今天

    也同样适用。

    埃尔利希研发洒尔佛散的方式完全颠覆了传统，医学界起初对此方

    法十分抗拒。在1895年到1930年间，共有四种理论试图解释药物是如何

    发生作用的：“物理理论”“物理化学理论”“安-舒二氏定律(Arndt-Schulz

    Law)”和“韦伯-费希纳定律(WeberFechner Law)”。物理理论认为组

    织细胞的表面张力决定了药物对该组织是否有效。物理化学理论是从物

    理理论演变而来的，认为药物之所以起作用是因为它改变了细胞的表面

    张力。“安-舒二氏定律”认为药物通过下述规律影响身体：微小剂量起

    刺激作用，中等剂量起抑制作用，大剂量起杀灭作用，这种过于理想化

    的假说与事实毫无关联。“韦伯-费希纳定律”是基于人的感官推导出来的，该假说认为药物剂量与药效之间存在对数关系。事实上，四个理论

    都是错的，并不能为如何改善现有药物或如何研发新药物提供任何理论

    指导。

    但埃尔利希思考药物的方法完全颠覆了传统，他用拉丁语简单总结

    了自己的理论：一个物质除非与其他物质存在联系，否则是无效的

    (Corpora non agunt nisi ligata)。该理论是埃尔利希在对人体免疫系统

    进行理解的基础上提出的，被称为“侧链理论(Sidechain theory)”。根

    据该理论，人体对疾病的免疫力取决于血清中的某些特殊物质对病原体

    内毒素的反应。埃尔利希将这种血清中的特殊物质称为“侧链”，如今我

    们称之为“抗体”，而病原体内与抗体发生反应的毒素叫作“抗原”。

    埃尔利希认为一种特定抗体能与一种特定毒素结合，就如同一把锁

    与一把钥匙是一一对应的，这种选择性的化学结合让免疫系统得以消灭

    病原体，如今我们知道这个理论是正确的。他将该理论延伸到药学领

    域，认为病原体或人体细胞上有一个分子区域(受体)能与药的某个特

    定成分发生反应，从而产生疗效。这就是今天所谓的“受体理论”。

    埃尔利希提出的受体理论基于他的发现：化学染料只能对细胞的某

    些特定部分进行染色，受体理论也是现代药学的基石。但在1897年，埃

    尔利希第一次提出该理论时，并不能提供任何证据证明受体的存在，他

    声称受体太小了，无法在显微镜下观察到。毫无意外，其他科学家要么

    把这种不可见的受体当作伪科学，要么就觉得这种理论荒唐至极。

    巴黎巴斯德研究所的反对声音尤其大，研究所的科学家花了十年的

    时间对血蛋白做了各种实验，声称这些实验足以证明受体理论是错误

    的。埃尔利希做了相同的实验，得到了类似的结果，但他仍认为能证实

    自己的理论。由于实验的细节非常复杂，需要严密的科学论证，因此大

    部分科学家更愿意相信权威的巴斯德研究所得出的结论。

    埃尔利希越来越感到挫败，他执着于为自己的理论辩护，甚至按照同事对受体理论的看法将他们分为两个阵营：“敌人”和“朋友”。比如

    1902年，埃尔利希在给威廉姆·韦尔奇(William Henry Welch)的信中

    写道：“你是受体理论最好的朋友之一，很高兴看到你因为该理论而获

    得新的启发。”而在写给德国哈雷一位药学家的信中，埃尔利希则写

    道：“任何一个公正无私的人看了受体理论后都会觉得你是敌人。”

    受体理论的反对者之一是慕尼黑大学著名的卫生学教授马克斯·冯·

    格鲁伯(Max von Gruber)，没有人比他更能激怒埃尔利希。尽管格鲁

    伯承认埃尔利希对新生的免疫学做出了贡献，但他撰写了多篇论文攻击

    埃尔利希的受体理论，认为该理论完全靠推测想象，“几乎找不到任何

    证据”。格鲁伯的担心是相当合理的，毕竟在当时科学家无法在人体内

    找到任何药物受体。不过在埃尔利希看来，这位卫生学家的批评是“愚

    蠢”的，完全可以“忽略不计”。有一次，埃尔利希甚至被赶下了火车，因为他在火车上大声批判格鲁伯。格鲁伯显然更为冷静，他在回信中写

    道：“我批判埃尔利希是因为他的理论没有证据支撑，而且他容不下任

    何批判。”

    尽管埃尔利希的理论最终被证明是正确的，但直到将近一个世纪

    后，科学家才最终理解受体理论的细节。20世纪70年代我刚开始学习药

    理学时，对受体的定义并不清晰，只是字面意义上的理解：肾上腺素受

    体就是与肾上腺素绑定的受体。我之前学过生物化学和分子生物学，这

    两门学科非常成熟，分子生物学家能精确描述分子的每一个细节，生物

    化学家能够准确描述两个化合物之间如何发生反应，但药理学家却无法

    准确描述药物是如何发生作用的。举个例子，直到我开始学习药理学的

    几年前，科学家才发现阿司匹林所作用的受体，此时距离阿司匹林的发

    明已经过去了70多年。

    如今我们知道，人体内大部分受体是基于蛋白质的分子开关，通过

    与体内的激素发生反应从而开启或关闭细胞进程。比如，人体内有多个

    不同的肾上腺素受体，包括β–2受体，β–2受体是平滑肌细胞内的一种蛋白质，能与肾上腺素发生反应，从而让肌肉放松。科学家发现该受体

    后，药物研发人员开始研究能激发其活性的药物，最著名的研究成果是

    沙丁胺醇，也就是沙丁胺醇，是为哮喘病人研发的吸入剂。沙丁胺醇能

    让肺部的平滑肌细胞放松，从而打开呼吸道，减缓或抑制哮喘症状。

    尽管大多数科学家对埃尔利希的理论持怀疑态度，但没人否认洒尔

    佛散的神奇疗效，也没人质疑他的药物研发方式——将能杀死细菌的毒

    素加载在染料分子上。这是合成化学时代的巅峰，开创了从零开始研发

    药物的先例，而不是从植物中提取或是对现有药物进行微调。

    你可能会认为埃尔利希研发的洒尔佛散即将开创药物研发的黄金时

    代，药学家们即将研发出自己的魔力子弹。但事实上并没有。第六章 药品监管机构的诞生

    “我们只是合法地生产药品，不可能预见到会出这样的事故，我不

    认为我们有什么责任。”

    塞缪尔·埃文斯·麦森吉尔

    (Samuel Evans Massengill)

    1937年

    1909年，洒尔佛散的问世为药物研发提供了一套理性的系统性方

    法，只要合理运用化学和生物学知识，就能从零开始设计、合成全新的

    药物。从另一方面来看，洒尔佛散的问世也是药物研发史上的一座里程

    碑：606是历史上第一种成功的抗生素。在此之前，世界上没有任何可

    靠、有效的办法能治愈传染病，医生只能帮助病人减轻传染病的症状，却无法治愈。洒尔佛散问世后，一切都变了，医生拥有了直捣疾病源头

    的武器。

    然而洒尔佛散也有很多缺陷，在剂量使用上需要万分小心。如果用

    量太少，无法杀死梅毒细菌；如果服用过量，可能会导致病人死亡；而

    且，洒尔佛散对晚期病人是完全无效的。该药最大的缺陷是：只能用于

    一种疾病的治疗，也就是梅毒。

    如今有很多用途广泛的抗生素，比如盘尼西林和氟喹诺酮能用于治

    疗多种传染性疾病，但洒尔佛散只能用于治疗一种疾病。在埃尔利希的

    时代，科学家对能治疗多种疾病的“万能药”还没有清晰的概念，他们只

    是渴望研发出新药，并不关心是万能药还是只能治疗一种疾病的特效药。受到埃尔利希的鼓舞，新一代猎药师纷纷投入合成抗感染药物的研

    发中。20世纪早期最大的几个药物研发实验室纷纷让其顶尖的研发人员

    研究能杀死细菌的染料，特别是莱茵河边的几家德国公司，对合成药物

    前所未有的热情让很多化学家预言药物研发的黄金时代即将到来。

    然而乐观的情绪并没有持续多久。经过将近20年的人力、财力投

    入，科学家没有研发出任何新的抗生素。到了20世纪30年代初期，科学

    家们甚至觉得洒尔佛散是独一无二的，埃尔利希实在是太幸运了，才能

    研发出这种合成药物。到了1935年，曾研发出阿司匹林的拜耳终于获得

    了成功。1932年拜耳成立了研发团队，试图从苯胺染料中研发出一种多

    用途的抗生素。研发团队在几千只老鼠身上测试了几千种染料，但一无

    所获。某一天，他们测试了一种亮红色染料，这种染料杀死了几种不同

    的感染性细菌。拜耳将其称为百浪多息1。

    百浪多息是第一种多用途抗生素，能治愈多种由链球菌引起的疾

    病，包括血液感染、皮肤感染和产褥热。但这种药有个奇怪的特点，只

    能在动物或人体内产生效果，却无法杀死在试管中培育的细菌。拜耳的

    科学家又遇到了新难题：为什么离开了活体百浪多息就失效了呢？

    这个谜题最终是由巴斯德研究所的科学家解开的，他们发现百浪多

    息在肝脏中进行新陈代谢时，会被分解成更小的化合物，其中一种是被

    称为磺胺的无色分子。百浪多息分子本身是无法杀死细菌的，磺胺分子

    才是真正有效的成分，既能杀死活体中的细菌，也能杀死培养皿中的细

    菌。百浪多息之所以无法杀死培养皿中的细菌就是因为它没有被分解成

    磺胺。

    拜耳的成功事实上基于一个错误的假设：有毒的染料选择性地以某

    种细菌为靶向，就如同洒尔佛散一样。但事实是，哺乳类动物的生理机

    能让红色的百浪多息染料分解成一种全新的化合物，那种化合物才是治

    愈疾病的关键，这完全是生物化学上的巧合。如果说从科研角度看，百浪多息的诞生让拜耳备感尴尬，那从经济角度看，百浪多息就是一场灾

    难。化学家使用百浪多息已有几十年之久，拜耳无法申请专利保护，自

    从1936年巴斯德研究所发表他们的成果后，全世界的化学生产商都能够

    合法地生产、销售这种万能药。

    几年之内，几百家公司都在生产各自版本的百浪多息(大部分是完

    全没有药物生产经验的公司)在全球掀起了一股磺胺热潮。其中一个版

    本是由田纳西州的制药厂麦森吉尔(S. E. Massengill Company)生产的

    磺胺酏剂(万灵丹磺胺)。这家公司于1898年在田纳西州的布里斯托

    (Bristol，Tennessee)由塞缪尔·埃文斯·麦森吉尔(Samuel Evans

    Massengill)创建，塞缪尔毕业于纳什维尔大学医学院。这家公司的产

    品线很广，生产过止痛剂、药膏等各种产品，也不可免俗地参与到磺胺

    热潮中，其产品名字都是以“吉尔”(gill)结尾的。

    麦森吉尔生产磺胺的方法很简单，将磺胺溶解在二甘醇中，然后加

    入树莓进行调味。这种制剂是由麦森吉尔首席药理学家哈罗德·沃特金

    斯(Harold Watkins)配制的，尽管他是一名训练有素的药剂师，但显

    然并不知道带有甜味的二甘醇(今天二甘醇被用于生产制动液和墙纸剥

    落剂)具有很强的毒性。

    在20世纪30年代，动物测试已经非常普遍了，但为了加速产品上

    市，沃特金斯跳过了这一步，这并不违法，当时没有任何法律规定药物

    在上市前必须在动物体内进行测试。尽管1906年国会成立了食品和药品

    管理局(Food and Drug Administration)，但这个机构没有实权，主要

    任务是打击劣质药，并不是确保药物安全。

    1937年9月，磺胺酏剂正式在全美的药房开售。密西西比州橄榄山

    的詹姆斯·爱德华·伯德(James Edward Byrd)教士是第一批购买该药的

    消费者。65岁的伯德是浸礼会传教士，也是密西西比主日学校的秘书。

    10月11日，他就膀胱炎问题咨询了好友阿奇博尔德·卡尔霍恩

    (Archibald Calhoun)医生，膀胱炎是一种尿路感染疾病。卡尔霍恩开出了磺胺处方，磺胺在当时是治疗膀胱炎的特效药。于是伯德去当地药

    房按照处方买了一瓶磺胺酏剂(卡尔霍恩在给另外五人的处方中也开了

    这种药)。

    服下该药后，伯德出发去参加在诺克斯维尔举行的教士会议。第二

    天，伯德觉得“一直有便意，但无法排出小便”，这种症状持续几天后，伯德被送进了诺克斯维尔医院，被确诊为灾难性的肾衰竭。医生为他注

    射了生理盐水和葡萄糖，试图恢复其肝功能，但没有效果。教士的妻子

    和两个儿子陪着他痛苦地走向了生命的尽头。

    来自芝加哥大学的两位医生在美国医学协会的杂志上刊登论文称伯

    德的死亡是由二甘醇造成的，二甘醇会破坏肝功能。博德的医生卡尔霍

    恩感到异常沮丧，他在给罗斯福总统的信中写道：

    我当了二十多年医生，对死亡并不陌生。但六条生命因为我开出的

    药而逝去，其中一个还是我最好的朋友，况且这种药我已经用了很多

    年，最新的一个版本是由田纳西知名制药厂生产的，却突然成了致命的

    毒药，这些事实令我实在无法接受，我的身心每天都在经受折磨。

    美国有100多人死于磺胺酏剂，包括很多孩子，他们因为喉咙痛而

    服用这种药。来自俄克拉荷马州的麦斯·尼迪富勒(Maise Nidiffler)是

    其中一个孩子的母亲，她在给总统的信中写道：

    这是我第一次为琼请医生，医生给琼服用了磺胺酏剂，结果留给我

    们的只剩下女儿的坟墓了。她小小的身体在那里颤抖，因为极度痛苦而

    发出尖叫，看着这个场面，我简直要疯了。我请求您能阻止这种情况再

    度发生，不要让药物再次夺走无辜的小生命，让父母陷入无望的痛苦之

    中。

    在20世纪30年代，政府对待药物的态度和对待回形针或者裤子的态

    度并无差别，并不需要经过特殊的安全性检查。美国医学协会并不参与新药的审批，作为专业的医学组织，协会只是分享制药厂或医生主动提

    供的药物信息。麦森吉尔没有提供任何关于磺胺酏剂的信息，因此美国

    医学协会没有任何关于药品的信息。

    美国医学协会接到磺胺酏剂致死的报告后，协会给塞缪尔·埃文斯·

    麦森吉尔发去电报，要求他提供磺胺酏剂的配方。麦森吉尔承认药物含

    有二甘醇，但要求协会严格保密，并不是因为他相信这种溶剂有毒，而

    是担心其他公司会抄袭该配方。磺胺酏剂致死的案例越来越多，协会再

    次质询麦森吉尔和沃特金斯，两人承认该药没有做过毒性测试，但辩称

    致死可能是因为同时服用了其他药物而产生副作用。为了展示对该药的

    信心，沃特金斯本人服用了一点磺胺酏剂，并且“很高兴地宣布并没有

    产生任何不适”。

    沃特金斯用自己做实验不到两周后，麦森吉尔的态度突然发生了转

    变。1937年10月20日，麦森吉尔在给美国医学协会的电报中写道：“请

    提供磺胺酏剂的解毒剂及后续治疗方案。”美国医学协会的回信也很简

    单：“没有解毒剂，治疗方法可能治标不治本。”换句话说，没有办法可

    逆转磺胺酏剂对肝功能造成的破坏。

    美国食品药品监督管理局用其有限的资源积极应对危机，派出调查

    员前往麦森吉尔公司总部。到达总部后，调查员了解到，公司已经给销

    售人员、药剂师和医生发去电报，召回尚未售出的磺胺酏剂。电报的内

    容并非严肃警告，而只是说“召回磺胺酏剂，请将未售出的药物立即退

    回”。调查员要求公司发出措辞更为强烈的电报，于是公司在10月19日

    又发出一封电报：“命令你们立刻召回磺胺酏剂，该药品对人体有害，退回所有库存产品，所有成本由我们承担。”

    在这起美国爆发的第一起药品危机中，美国食品药品监督管理局的

    239位调查员几乎全数出动，被派往全国各地召回有毒药品。当时美国

    食品药品监督管理局的职责范围并不包括监管药品安全，因此其采取的

    行动尤其令人钦佩。调查员不遗余力追踪每一位曾开过磺胺酏剂的医生、每一家销售磺胺酏剂的药店、每一位服用过磺胺酏剂的病人，在已

    经分销出去的240加仑药品中，总共召回了234加仑。剩下的6加仑造成

    了100多人死亡。

    媒体纷纷讨伐制药行业，是自厄普顿·辛克莱(Upton Sinclair)在

    《屠场》(The Jungle)中揭露肉类加工业内幕以来最为声势浩大的声

    讨。当被问及个人所应承担的责任时，麦森吉尔回答说：“我和我的手

    下对死亡事件深表遗憾，但药品的生产过程没有任何问题。我们只是合

    法地生产药品，不可能预见到会出这样的事故，我不认为我们有什么责

    任。”

    从法律的角度看，麦森吉尔的话没有问题。基于当时的法律，麦森

    吉尔公司的做法没有触犯任何法律。如田纳西州格林维尔联邦法院判定

    麦森吉尔公司违反了1906年颁布的《纯净食品和药品法》(Pure Food

    and Drug Act)，该法规定如果某种产品不含酒精，就不能贴上“万灵

    药”的标签。一共发现170多起乱贴标签的情况，每一起罚款150美元，总共罚款26000美元，但121位受害人的家属却没有得到任何赔偿。

    提出用二甘醇的哈罗德·沃特金斯不像他的老板那么冷酷无情，他

    受到了良心的折磨。在等待联邦法院审判的过程中，沃特金斯自杀了。

    麦森吉尔则继续担任首席执行官一职，他是公司唯一的老板，不可能被

    赶走。之后，麦森吉尔公司继续以私营家族制药厂的模式运作，直到

    1971年被英国比切姆药厂收购。1989年比切姆与另一家药厂合并为史克

    公司(Smith Kline)，在2000年再次合并为葛兰素史克公司(Glaxo

    Smith Kline)。因此，麦森吉尔公司的后裔今天依然存在，公司每年的

    销售额高达几十亿美元。

    对磺胺酏剂致死事件的讨伐以及受害者家属给罗斯福总统写的公开

    信促使国会在1938年通过了《联邦食品、药品和化妆品法》(Food，Drug and Cosmetic Act)，以管理药品的销售和营销事宜。这一法案创

    建了今天的美国食品药品监督管理局，其负责监管药品研发的每一个环节，从最开始一直到最后的人体测试2。任何可能研发出商业化药品的

    药理学研究都被纳入了药物非临床研究质量管理规范(GLP)。美国氰

    胺公司的高管曾经对我说，药物非临床研究质量管理规范的存在就是为

    了“迫使你证明自己不是骗子”。

    药厂必须先进行试管测试和动物测试，并将测试记录提交美国食品

    药品监督管理局审阅。如果测试符合安全标准，美国食品药品监督管理

    局会批准药厂在其监控下进行人体测试。只有当美国食品药品监督管理

    局确定该药是安全的且能产生药效时，才会批准上市。即使药品上市以

    后，美国食品药品监督管理局仍会持续监控，以防止出现测试中未发现

    的意外情况。

    1937年，磺胺热潮达到顶峰时，美国食品药品监督管理局一共有

    239位调查员和化学专家。2013年，美国食品药品监督管理局共有9000

    多位工作人员，每年预算超过12.5亿美元。作为病人和消费者，我同意

    制药行业应该受到严格监管，否则可能对公众造成伤害。但问题是政府

    监管和自由创新之间该如何达到平衡？

    1937年并没有达到平衡。制药厂的自由度太大，以牺牲公众的利益

    为代价进行冒险。如今，事情变得更复杂了。艾滋病危机爆发的时候，艾滋病解放力量联盟曾呼吁美国食品药品监督管理局放松对艾滋病潜在

    药物的临床测试标准3，因为艾滋病人已经处于垂死状态了，为什么制

    药厂不能在他们身上测试新药呢？说不定能给病人带来一线生机。在这

    种情况下，将天平从安全向创新方面偏离似乎是合理的。

    我在制药行业工作了四十多年，从我个人而言，我相信绝大部分药

    物研发人员都是正直善良的人，一心致力于研发新药、帮助病患解除病

    痛。尽管公众对大型制药公司普遍比较反感，但大部分药物召回并非因

    为欺骗或贪婪，而是因为一线工作人员对人体生物学了解不够，从而犯

    了错误。当然如今药物研发投入如此巨大，走捷径的诱惑始终是存在的。

    芬–芬减肥药最盛行时，我正在美国家用产品公司工作。芬氟拉明

    是美国家用产品公司于20世纪70年代率先推出的减肥药，但市场反响和

    销量都很一般，因为减肥的效果并不持久。直到1992年，罗切斯特大学

    的一名研究者发表了一篇论文，称芬氟拉明如果和第二种减肥药芬特明

    (也是美国家用产品公司生产的)一起服用，产生的效果比节食或锻炼

    都要好得多。

    芬–芬混合减肥药迅速风靡全美，到1996年，美国每年要开出660万

    张芬–芬处方。不幸的是，尽管这两种药都是美国家用产品公司生产

    的，但公司从没进行过混合药的测试。我和几位同事建议高管对混合药

    进行研究测试，否则销售给几百万民众的将是公司并不了解的产品。

    高管对我们的建议置若罔闻，毕竟两种药都得到了美国食品药品监

    督管理局批准，而审批过程异常曲折、费钱费力。更何况，罗切斯特大

    学的科学家作为独立第三方，认为两种药的混合服用是安全有效的。因

    此高管认为该做的事都已经做完了，没必要再投入额外资源进行研究或

    测试。但事实证明，他们很快就会后悔这个预算保护决定。

    1996年，《新英格兰医学期刊》报道了24位服用芬–芬混合减肥药

    的病人的情况。文章认为服用混合减肥药与二尖瓣功能障碍之间存在联

    系。1996年年末，一位30岁的女性在服用芬–芬一个月后因心脏出现问

    题去世了。很快，美国食品药品监督管理局接到了100多起由芬–芬引发

    的心脏病案例。进一步调查显示，尽管单一药品几乎没有毒副作用，但

    如果混合在一起服用就有可能造成心脏病发作。最终美国食品药品监督

    管理局认定心脏病发作主要是由芬氟拉明引起的，1997年美国食品药品

    监督管理局勒令该药退出市场。

    大批病人起诉美国家用产品公司，《美国律师》(American

    Lawyer)杂志的封面故事报道了芬–芬事件，混合减肥药的受害者共发起了5万多起产品责任诉讼。到2005年，美国家用产品公司(也就是之

    后的惠氏，现在是辉瑞的一部分)给出的解决方案是给受害者提供5000

    美元到20万美元不等的赔偿金，很多受害者认为赔偿金太低而拒绝和

    解。当时，美国家用产品公司的总赔偿金额高达140亿美元。

    “芬–芬事件”显示出监管的度很难把握。与磺胺酏剂不同，这两种

    减肥药研发过程的每一步都受到了严格监管，尽管美国家用产品公司没

    有对混合药进行测试，但医生让病人同时服用两种药物是很常见的现

    象，并不违法。尽管美国家用产品公司的高管在芬氟拉明突然风靡后，没有进行更多的测试，但在伦理道德上并没有问题，毕竟每家制药公司

    都希望自己的药品能打开销路，美国食品药品监督管理局的测试过程也

    考虑到了这一点。

    麦森吉尔公司的老板和首席药理学家是刻意跳过这一基本的安全性

    测试，显然要为磺胺酏剂事故负责。而美国家用产品公司虽然对受害者

    也负有道义和法律上的责任，但却找不到罪魁祸首，并没有某个贪婪又

    愚蠢的高管做错了决定导致悲剧的发生。二尖瓣功能障碍是非常罕见的

    药物副作用，之前公司并不知道，只有当大量人群混合服用两种药物

    时，这种副作用才显现出来。

    我觉得美国家用产品公司的责任主要在于其营销方式。销售人员在

    推销减肥药时当然可以提到罗切斯特大学的研究报告，但直截了当地让

    医生建议病人同时服用这两种药是不道德的，也是不合法的，因为美国

    食品药品监督管理局并没有批准芬–芬混合药的使用。美国家用产品公

    司的销售策略显然越过了雷池。

    磺胺酏剂和芬–芬事故都触及了在新药研发过程中最令人烦恼的一

    个问题：副作用。就磺胺酏剂来说，主要的副作用(肝功能损伤)并非

    由其有效成分造成的，而是由溶剂造成的。如今，美国食品药品监督管

    理局规定制药公司所使用的任何制剂都不能含有有毒成分。而芬–芬混合药的副作用则是由两个源头造成的：一是两种药的有

    效成分互相反应；二是芬氟拉明产生了之前临床测试中没有出现过的罕

    见的副作用。药物之间互相反应而产生副作用就是在今天也非常常见。

    比如酒精和苯二氮(比如安定药利眠宁)混合，或单胺氧化酶抑制剂

    (比如苯乙肼)和选择性5–羟色胺再摄取抑制剂(比如百忧解)混合可

    能会导致病人死亡。尽管美国食品药品监督管理局在药物上市后依然会

    严密监控以防止药物互相反应所产生的副作用，但这种情况依然防不胜

    防。

    为什么药物会产生如此多的副作用呢？有时即使只针对一种疾病服

    用一种药物，也会产生副作用。在我看来，有两种解释。第一，很多药

    物会对体内的多个生理学目标产生影响。很经典的例子就是化疗，化疗

    通过抑制癌细胞的细胞分裂从而破坏癌细胞，但人体内很多其他细胞也

    会正常分裂(比如造血的骨髓细胞)，这些正常细胞也会受到化疗的不

    良影响。另一个例子是伟哥，其成分为主要作用于阴茎中的PDE5酶，但PDE5酶也存在于心血管系统中，这就是为什么服用伟哥会造成脸

    红、头痛的症状。另外视网膜中还有一种与PDE5酶非常类似的物质，叫PDE6酶，这就是为什么服用伟哥可能会造成失明。

    任何类型的受体都存在于体内多个部位，而且各种类型的受体有其

    相似性，所以，很难找到某种化学品只对一种受体起作用。有时候，化

    学品同时对多个受体起作用对人体是有益的。比如抗精神病的药物会对

    多个受体起作用，但对其中两个受体(多巴胺受体和5–羟色胺受体)的

    作用却会互相抵消。这种药物作用于多巴胺受体会让人产生不可控的肢

    体动作，但作用于5–羟色胺受体却能抑制这些动作。

    之所以产生副作用还有另一种解释。药物是化学品，外来化学品进

    入体内后，会与体内原生的化学物质(即代谢物，是正常生理过程的副

    产品)进行反应，从而产生副作用。药物可能会替代代谢物参与生理过

    程，然而药物的缺陷会导致生理过程也产生缺陷。药物甚至会与代谢物直接发生化学反应，产生新的有毒化合物。

    事实上，很多药物的副作用是无法避免的，药物研发人员(和美国

    食品药品监督管理局)必须要权衡药效和副作用孰轻孰重，才能决定某

    种药是否适合上市推广。

    要找到新的治愈方案，就必须敢于冒险，不愿意冒险是无法研发出

    新药的。我们可以通过制定法律法规来控制风险，但法律法规会提升药

    物研发的成本，如今研发一种新药的平均成本在14亿美元到16亿美元之

    间。如此高昂的代价决定了只有少数几种药能成功上市。要避免芬–芬

    事件的唯一方法就是在药物审批过程中出台新的法律法规，确保对多种

    混合药进行测试，如此一来新药研发的成本就更高了，上市的新药数量

    就更少了。这是当代药物研发所面临的最大障碍。研发新药的成本高到

    令人难以置信，但如果没有这些支出来确保药物的安全性，就有可能造

    成病人无辜死亡。

    另一方面，美国食品药品监督管理局依然是政府机关，官僚机构的

    低效可能会妨碍药物研发的进程。比如在20世纪80年代末，我的一位制

    药公司同事对上司很不满，一怒之下辞职去了美国食品药品监督管理

    局。从大型制药公司跳槽到美国食品药品监督管理局非常常见，因此我

    也没当回事，继续自己的研发工作。之后，我却发现美国食品药品监督

    管理局对我们提交的报告审查得特别严格，每一篇报告都会鸡蛋里挑骨

    头，然后要求我们修改以后重新提交。我们的研发进程不断被延误，成

    本也在不断上升。

    最终，高管忍无可忍，决定去调查一下为什么美国食品药品监督管

    理局总跟我们过不去。结果是那个跳槽到美国食品药品监督管理局的前

    同事在搞鬼，他利用职务之便故意妨碍我们的研发进程。从技术上说，他的做法并不违法，他并没有凭空捏造我们的错误，只是鸡蛋里挑骨头

    而已，挑出一些无关紧要的小错误，然后把报告打回来让我们重写。这

    种做法当然很可耻，就是赤裸裸的报复手段，但我们无能为力，只能期望这位老兄尽早跟美国食品药品监督管理局的上司闹翻，然后赶紧从

    FDA辞职。

    今天，美国食品药品监督管理局的存在确保了磺胺酏剂的悲剧不会

    在美国重演，但这种保护代价高昂。2001年9月11日恐怖袭击发生的两

    周后，我不得不坐飞机从新泽西飞往波士顿。抵达纽瓦克机场后，机场

    安静得可怕。这趟航班通常是超售的，往往是100多位乘客争先恐后要

    买票，但这次却只有二十几位乘客。我在靠走廊的一个位置坐下，一位

    女士和我的位子隔着一条走廊，一分钟后一位皮肤黝黑的大胡子男士走

    进机舱，向我们走来，那位女士抓住我的手恐惧地低声叫道：“天哪!”

    当然什么事都没有发生，那位男士看上去像中东人，但其实可能不

    是，而且可能和我们所有人一样担心自身安全。在这种恐惧担忧的氛围

    下，我们都很庆幸政府建立了美国运输安全管理局(TSA)，在“9·11”事件发生之后的几年里，只要在机场看到TSA官员就会觉得很

    放心。

    但如今，人人都在抱怨TSA。乘客过安检必须要把口袋里的所有东

    西都掏出来，必须要脱鞋、解皮带，必须要把手提电脑拿出来，不能携

    带饮料，甚至连洗发水、牙膏、剃须膏等日化用品都只能带旅行装。安

    检的队伍越排越长，速度越来越慢，有时甚至会因为安检而误了飞机。

    恐怖主义防范措施需要在安全和个人自由及成本之间进行权衡(比

    如增加安检措施可能会让机票涨价或增加百姓的税收负担)，药物研发

    同样需要在安全和成本及时效性之间进行权衡。第七章 药理学成为一门科学

    “我在耶鲁时，哈佛和耶鲁的学生经常讨论哪所学校的药理学课程

    最差劲。”

    路易斯·古德曼

    (Dr. Louis S.Goodman)

    《治疗学的药理学基础》

    (The Pharmacological Basis of Therapeutics)一书的作者

    19世纪下半叶，几千名中国工人涌入美国帮助美国修建横贯北美大

    陆的铁路。这些移民随身带着一种民间秘方：从微毒的中国泥蛇身上提

    取的药油。中国工人将药油涂在关节处缓解关节炎和黏液囊炎带来的痛

    苦。美国资本家注意到了蛇油的盛行，于是开始考虑生产美国版本的蛇

    油。

    其中一位资本家后来被誉为“响尾蛇之王”。克拉克·斯坦利(Clark

    Stanley)原本是一位牛仔，他声称自己从霍皮族(Hopi)的医生那里得

    知了响尾蛇油的神奇功效。他在1893年芝加哥世博会上推销自己调制的

    蛇油，这种推销方式表明他深谙新药的推销之道。在一群全神贯注的观

    众面前，斯坦利把手伸进扭动的布袋里，抓出一条露出尖牙的响尾蛇。

    他麻利地用刀把蛇切开，去除内脏，然后丢进沸水里。等油脂浮到锅中

    沸水的上面，斯坦利把油脂撇出来放进了一个干净的4英寸[1]

    瓶子里。

    他的蛇油被观众一抢而空。

    事实上，斯坦利兜售的产品里并没有蛇油成分，而是矿物油、牛油和红辣椒的混合物，通常还会加入松节油，让产品带有药的味道。尽管

    观众买的是假冒伪劣产品，但这并不重要：无论真假，蛇油都没有任何

    疗效。

    在斯坦利向世博会观众兜售蛇油的半个世纪后，也就是1937年，磺

    胺酏剂悲剧显现出不受监管的药品可能带来的危害，也终结了药品自由

    研发、自由销售的时代。尽管磺胺酏剂悲剧彻底改变了公众对政府介入

    制药行业的态度，赋予美国食品药品监督管理局更多职能和更大的权

    力，但并没有改变制药行业最大的问题：依然没有成熟的药理学理论。

    到了20世纪40年代，尽管消费者要求政府更好地监管新药的研发过

    程，但美国食品药品监督管理局的监管并没有过硬的科学理论依据作为

    支撑。当时绝大部分医学院都没有开设药学专业，很多甚至不提供药学

    课程。其中一个原因是药理学没有成熟的理论支撑，不像航空科学，四

    维矢量能非常精确地预测出飞行器推进所需的上升力。药理学却是微生

    物学、生理学、化学和生物化学的大杂烩，还掺杂了可能互相矛盾的临

    床观察结果。

    药理学理论实在是太混乱，导致很多医生都觉得没必要教授学生任

    何药理学原理，因为根本无法判断所教的东西是否正确。学生只能在临

    床实践中慢慢了解药的本质，当然，有时也有些老医生愿意分享自己的

    经验。因此在何种情况下开哪种药是非常个性化的决定，取决于师从哪

    位老医生，这与中世纪的药剂师时代并无二致。通过书本和文献是无法

    学会药理学知识的。

    药物研发、测试和管理最终成为一门科学要归功于耶鲁的两位年轻

    人。20世纪30年代末，阿尔弗莱德·吉尔曼(Alfred Gilman)和路易斯·

    古德曼(Louis Goodman)受聘成为耶鲁医学院药学系的助理教授，当

    时开设药学系的大学并不多，两位助理教授的主要任务是教授药理学，他们要克服的首要困难就是没有任何可用的药理学教科书，现成的书不

    是写得太烂就是已经过时，大部分书两方面都存在不足。于是，两位助理教授决定合作写一本他们自己的书。正如同科尔都

    斯在5个世纪之前所写《药典》那样，两位年轻人也想写一本关于药的

    百科全书。与科尔都斯一样，两位的写作同样基于事实和证据，而不是

    口头传说，但他们比科尔都斯更进一步，将药理学放到医学的大框架

    下，广泛汲取其他医学领域的知识，包括人体生理学、病理学和治疗原

    理等。他们最大胆的决定之一是围绕药效学来安排书的整体架构，药效

    学是当时的新生学科，主要研究药物剂量和生理效果之间的关系。如今

    药效学是药理学的重要组成部分，但在20世纪30年代，吉尔曼和古德曼

    的很多同事都认为药效学毫无价值。换句话说，吉尔曼和古德曼想把所

    有医学领域的已知事实都汇集到一本书中。

    写这样的百科全书必然工作量巨大，几乎耗费了两位学者所有的时

    间，让他们没有精力去教学、做研究，因此写书所冒的风险巨大。吉尔

    曼和古德曼的学术生涯，包括是否能拿到终身教职，都取决于所出版的

    原创论文，而不是所写的教科书。但他们依然坚持了下来，药典的内容

    越来越丰富，字数也越来越多。

    你正在看的《猎药师》这本书是75000字(英文原书的字数)，《钦定本圣经》(The King James Bible)是78万多字，麦克米伦出版社

    (Macmillan)拿到药典的成稿时吓了一跳，有100多万字。

    麦克米伦出版社立刻要求两位作者精简字数，但两位作者拒绝删除

    任何一句话，他们相信自己所撰写的是史上第一本关于药理学的全面科

    学调研。麦克米伦出版社于1941年非常不情愿地同意出版未删减版《治

    疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，总

    共1200页，售价12.5美元(相当于今天的185美元)，比当时大部分医

    学教科书要贵50%。出版社觉得如此高的定价肯定卖不出去几本，因此

    只印了3000册。他们承诺如果3000册能在四年里卖出就给作者一瓶苏格

    兰威士忌作为奖励。

    吉尔曼和古德曼仅用了六周时间就拿到了这瓶威士忌。该书的第一版共售出86000多册，很快就成为药学界的圣经。书中详细记载了每一

    种已知药物的详细信息，并且这些信息是根据已知科学原理总结归纳

    的，这本书帮助读者从茫茫知识海洋中理出头绪。无论你想要了解某种

    药还是想要了解药学学科，只要读这本书就可以了。这本书的唯一缺点

    就是学术性太强，对医学院学生来说理解起来比较困难。

    在出版书的同时，吉尔曼和古德曼应召入伍参加了“二战”，并将

    《治疗学的药理学基础》中总结归纳的原理运用到实际的药物研发中。

    美国军队聘用耶鲁大学教授针对德国的毒气弹制造解毒剂，包括有机磷

    酸酯和氮芥毒气。吉尔曼和古德曼负责研发项目，研究过程中他们发现

    氮芥是一种细胞毒素，也就是说它会破坏人体细胞，特别是骨髓、消化

    道和淋巴组织中生长得很快的细胞。两位科学家不禁想到是否能将氮芥

    用于治疗淋巴癌，在不伤害健康细胞的情况下杀死快速扩散的淋巴样肿

    瘤细胞。

    当时，治疗癌症的唯一方法是手术和放疗[2]。吉尔曼和古德曼在患

    了淋巴癌的老鼠身上试验了氮芥，老鼠体内的肿瘤很快缩小了。接着他

    们在淋巴肉瘤晚期患者身上做了试验，放疗对该病人已经没有效果了。

    没想到它居然疗效惊人：仅仅过了两天，病人的肿瘤就软化了，四天后

    肿瘤就摸不到了，又过了几天，肿瘤完全消失了。吉尔曼和古德曼在理

    性的药物研发的征程中发明了癌症的化学疗法。

    古德曼对于影响神经系统的药物也很感兴趣。其中有一种叫马钱

    子，是从缠绕在热带树木上的一种开花植物的茎皮上提取的。欧洲探险

    家在亚马孙河上游发现当地人打猎时，会在箭头上涂上马钱子(“马钱

    子”这个词源于加勒比语，是“杀死小鸟”的意思)。马钱子会导致呼吸

    系统肌肉瘫痪，最终造成窒息。有意思的是，如果把马钱子直接吞下去

    是不会对身体造成伤害的，因为这种化合物无法通过消化道进入血液

    中。这就是为什么南美的部落成员吃了带有马钱子毒素的动物的肉却安

    然无恙。直到20世纪40年代，马钱子在医学界仍属于外来的奇花异草，古德曼却在思考能否将其用作手术麻醉剂。

    任何手术麻醉剂必须具备两个特点：一是必须让人失去意识，二是

    必须让人失去痛感。为了测试马钱子是否具备这两个特点，古德曼说服

    犹他州医学院麻醉学系系主任充当小白鼠做了一次实验，在他体内注入

    了马钱子，然后用针去戳他的皮肤，并通过事先约定好的眨眼睛的方式

    来观察他是否失去意识。

    不幸的是，他在听到问题后依然能够眨眼睛作为回应，说明他是完

    全清醒的，马钱子不具备第一个特点。更糟糕的是，他依然有痛感，每

    次针扎到他的皮肤他都有反应，说明马钱子也不具备麻醉剂的第二个特

    点。事实上，马钱子对于意识没有任何影响，仅仅只是阻碍了肌肉运

    动。古德曼给这位麻醉学家注射的马钱子剂量太大了，30分钟后他停止

    了呼吸。古德曼的实验差点酿成大祸，幸好他用橡皮袋帮助麻醉学家进

    行人工呼吸，直到马钱子的效力逐渐消退。这一次，古德曼的尝试以失

    败告终，却再一次证明可以用符合逻辑的系统性办法来进行新药研发。

    如今，古德曼和吉尔曼的这本专著越来越厚，已经出到第12版了，依然是21世纪医学院学生的必修药学教科书，也是所有药物研发人员

    的“圣经”。这可能也是唯一一本会给父母起名字带来灵感的教科书。阿

    尔弗莱德·吉尔曼给儿子起名为阿尔弗莱德·古德曼·吉尔曼(Alfred

    Goodman Gilman)，以纪念这本著作的两位作者。这个拗口的名字并没

    有给年轻的古德曼·吉尔曼带来任何不利影响，他后来成为得州西南大

    学的教授，1994年由于发现了G–蛋白受体而获得诺贝尔医学奖。

    随着《治疗学的药理学基础》一书在1941年出版，药理学终于有了

    完整的科学框架。现在药物研发人员要做的就是利用这本书去研发新

    药。

    [1]1英寸=2.54厘米。——编者注

    [2]肿瘤放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。——编者注第八章 超越撒尔佛散

    “让地面开裂，带来救赎。”

    《以赛亚书》

    (Jsaiah)

    第45章

    保罗·埃尔利希研发的撒尔佛散作为第一种能治愈传染病的药物，被誉为“特效药”。但该药存在一个问题：只能治疗梅毒。

    起初，埃尔利希希望自己的魔力子弹也能杀死其他传染性细菌，但

    实验结果表明该药除了能消灭梅毒，对其他细菌都无效。肺结核、破伤

    风、炭疽、百日咳、淋病、白喉、伤寒、链球菌性喉炎、风湿热、葡萄

    球菌感染仍然无药可医，严重时可能导致病人死亡。“一战”期间，三分

    之一的战士死于细菌感染，撒尔佛散对此无能为力。

    1928年，伦敦圣玛丽医院的一位微生物学家正在研究金黄色葡萄球

    菌，这种细菌通常存在于皮肤表面，对人体并没有伤害。但这种细菌一

    旦进入血液，就会使人生病，轻则患上脓疱疮，也就是皮肤上起疹子，重则患上败血症或中毒性休克综合征，中毒性休克综合征极其凶险，一

    旦感染即能让一个健康的人在几小时内死亡。这位微生物学家在用琼脂

    平板技术研究金黄色葡萄球菌，也就是在琼脂营养物里培育细菌。琼脂

    平板的固体表面让研究人员能够用肉眼观察到细菌的生长扩散情况，比

    观察液体中细菌的生长情况要方便得多。

    一天，这位学者进入实验室后发现了一个奇怪的现象。这位学者名叫亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)，听到这个名字你可能就知道

    后面发生的故事了。据传，弗莱明离开实验室时没有关窗户，当他回来

    时发现琼脂平板上长了真菌，真菌可能是从窗户进来的(我一直很怀疑

    这个故事的真实性，我工作的实验室一直是紧闭窗户的，有些甚至没有

    窗户，但培养基也会被污染，事实上空气中总会有真菌孢子)。尽管我

    们不知道真菌到底是从哪里来的，但弗莱明非常确定，在入侵的真菌周

    围没有金黄色葡萄球菌。弗莱明猜测真菌会产生一种对金黄色葡萄球菌

    有毒的物质，他开始思考这种神秘物质是否能成为另一种特效药。

    入侵培养皿的真菌叫产黄青霉菌，弗莱明给这种不明物质起名

    为“青霉素”(盘尼西林)。接下来，弗莱明做了一系列实验来测试青霉

    素的杀菌效果，发现青霉素能杀死多种病原菌。1929年《英国实验病理

    学杂志》(British Journal of Experimental Pathology)刊发了弗莱明的研

    究成果。

    尽管青霉素能治愈白喉、风湿热、链球菌性喉炎等多种疾病，但要

    商业化生产还存在很多困难。首先不知道如何大规模生产青霉素。撒尔

    佛散是通过改变染料人工合成的分子，因此只要有足够多的染料，就能

    生产足够多的撒尔佛散。但青霉素是真菌产生的，要得到更多的青霉素

    就必须培养更多的真菌，然后从真菌里提取能杀菌的化合物。当时还没

    有大规模培育真菌的成熟方法，其产量连一个小镇的需求都无法满足，更不用说整个英国了。事实上，现有的培育真菌的技术能治愈的病人人

    数用一只手就能数出来。

    其次，弗莱明发现青霉素起效时间很长。我们现在知道这是因为弗

    莱明用错了方法，他没有为病人注射青霉素或让病人口服，而是让病人

    外敷，因为他担心如果通过注射或口服，在药物起效前就会被人体分

    解。而且由于尚不具备大规模生产的条件，弗莱明给病人外敷的剂量通

    常很小，进一步减弱了药效。

    由于产黄青霉菌很难培育，而且药效看似并不好，弗莱明无法说服药剂师帮他提炼纯度更高的青霉素。弗莱明对此非常失望，只能断断续

    续地研究这种真菌抗生素，医学界对此也不感兴趣，认定青霉素不可能

    成为一种有用的药品。从1929年到1940年，青霉素只是一个实验室产

    物，没人使用也几乎无人问津。如果不是两位移民，青霉素就不可能成

    为史上最知名的药品之一。

    霍华德·弗洛里(Howard Florey)和恩斯特·伯利斯·柴恩(Ernst

    Boris Chain)都是科学家，都不是土生土长的英国人，除此之外两人没

    有任何共同点。1906年，柴恩出生于柏林的一个犹太家庭；1898年弗洛

    里出生于澳大利亚南部的阿德莱德市。柴恩的父亲是化学家，名下有好

    几家化工厂，柴恩子承父业，于1930年获得了威廉大学化学学位。不久

    之后纳粹夺权，1933年柴恩被迫穿越英吉利海峡逃到英国，当时他身上

    只有10英镑。弗洛里在阿德莱德大学学习医学，获得罗氏奖学金的资助

    去英国读研学习病理学。

    1939年，一位罗氏奖学金获得者和一位犹太难民同时出现在弗洛里

    位于牛津大学的病理学实验室，他们为了一个共同的目的：测试青霉素

    究竟是否能成为多用途抗生素。看了弗莱明的论文后，两人认为使用纯

    度更高的青霉素应该比弗莱明所用的富含杂质的青霉素效果更好。柴恩

    是化学系毕业的，因此开始准备纯度更高的青霉素，然后在老鼠身上进

    行测试。纯度更高的版本叫苄星青霉素，比起弗拉明的青霉素，高纯度

    青霉素药效更快更强。他们在1940年刊发了实验结果。

    看到这篇论文后，弗拉明非常激动，立刻给弗洛里打电话说自己想

    去参观他的实验室。当时距离弗拉明发表第一篇关于青霉素的论文已经

    多过去了十多年，当柴恩得知弗莱明要来拜访时，第一反应是：“天

    哪，我还以为你早就去世了呢。”

    1941年，弗洛里和柴恩开始治疗第一个病人。艾伯特·亚历山大

    (Albert Alexander)不小心被玫瑰上的刺划伤了自己的脸，不幸的是玫

    瑰刺上有细菌，伤口被感染了并且扩散很快。几天的时间内，他的脸、头皮和眼睛都肿了起来，眼睛的感染尤其严重，医生担心细菌可能会侵

    入病人大脑导致其死亡，因此为他做了眼球摘除术。但摘除眼球后也未

    能阻止细菌的扩散，他已经濒临死亡、无药可救，因此是试用青霉素的

    最佳人选。

    弗洛里和柴恩直接将青霉素注射进亚历山大体内，不到24小时，病

    人的情况开始出现好转。不幸的是，弗洛里和柴恩只有一针剂量的苄星

    青霉素，对严重感染的患者来说远远不够。尽管刚开始有好转的迹象，但很快病情又开始复发，小剂量的青霉素只能杀死一部分细菌，剩下的

    细菌继续侵袭病人的身体。几天后，亚历山大去世了。弗洛里和柴恩意

    识到，如果他们想全面测试其效果，就必须想办法生产更多剂量的青霉

    素。

    从真菌中提炼青霉素的唯一已知方法是表层发酵，也就是在琼脂平

    板上培育产黄青霉菌。弗洛里和柴恩尽量增大平板的表面积以求培育更

    多产黄青霉菌，但依然无法满足需求。他们决定在孩子身上测试青霉

    素，因为孩子所需的剂量小。弗洛里和柴恩很快就证明了只要将青霉素

    直接注射进人体内并且剂量够大，就能有效治疗一系列细菌感染。而大

    剂量的需求让青霉素更显短缺。

    青霉素是比撒尔佛散更神奇的灵丹妙药，每家医院都嚷嚷着想要更

    多。在“二战”爆发的最初几年里，青霉素的最佳来源是已接受青霉素治

    疗的病人的尿液，因为青霉素的有效成分通过尿液排出体外后并没有发

    生很大的变化。因此，各家医院都不遗余力地收集病人尿液，以循环利

    用其中的有效成分。

    青霉素的生产涉及工业资源的配给，当时英国正跟纳粹德国作战，生死未卜，不可能把有限的工业资源用于生产药物，不管那种药有多么

    重要。一直在资助弗洛里进行研究的洛克菲勒基金会敦促他去美国寻求

    资助。1941年7月，弗洛里飞到纽约见了政府官员和几家私营公司。所

    幸美国农业部决定参与此事。美国农业部已经在伊利诺伊州皮奥里亚市的实验室里研究如何扩大

    真菌培育规模，现在 ......