亚砷酸注射液治疗复发性急性早幼粒细胞白血病24例临床观察
近年来,急性早幼粒细胞白血病常用全反式维甲酸(ATRA)及联合化疗治疗,可获完全缓解(CR),但易复发,复发后的急性早幼粒细胞白血病(APL)再用上述方法治疗,效果常不理想。自2004年10月以来,笔者用亚砷酸(AS.2O.3)注射液治疗了24例复发的APL患者,取得了较为满意的疗效,现报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料 24例复发的APL患者均系自2004年10月以来在我院住院患者。其中男13例,女11例;年龄19～65岁,平均38岁;病程3个月～4年,平均19个月。诊断标准:(1)《血液病诊断及疗效标准》中的诊断标准[1];(2)用全反式维甲酸(ATRA)治疗或化疗达完全缓解(CR)后3～40个月复发者。
1.2 治疗方法
1.2.1 以0.1%亚砷酸(AS.2O.3)注射液10 ml(哈尔滨伊达药业生产)用5%葡萄 糖注射液500 ml稀释,1次/d,静脉滴注,每次约持续3～4 h,4周为1个疗程。治疗过程中每周或评价疗效时做骨髓检查,每周至少2次血常规检查,并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。疗程结束时评价疗效未达CR者,休息2周进行第2疗程。
1.2.2 CR后的治疗 常规剂量亚砷酸注射液,每疗程2周,并与联合化疗(HA或DA方案及EA方案)和ATRA序贯应用,间歇期在CR后第1、2、3年分别为1、2、3个月,在治疗中如有复发倾向者立即按上述诱导治疗方法再诱导治疗。
1.2.3 对症治疗 治疗中合并骨及关节肌肉疼痛者,加服消炎痛或泼尼松,恶心、呕吐者,在液体中加入胃复安静脉滴注;对白细胞增高者(>20×109/L), 加用化疗。治疗开始时白细胞计数偏低(<2.0 ×109/L)者,加用维A酸(30 mg/d);肝功损害者,加用谷胱甘肽等保肝治疗,合并DIC者,静脉滴注小剂量肝素并输注少量血浆和单用血小板等作为支持治疗
1.3 疗效判断 参照1987年苏州全国血液病化学治疗讨论会修订的疗效标准。完全缓解标准:(1)骨髓象:原粒+早幼粒≤5%;(2)血象:血红蛋白≥1 00 g/L(10 g/dL)(男)或≥90 g/L(9 g/dL)(女及儿童),中性粒细胞绝 对值≥1.5×109/L(1500/mm3), 血小板≥100×109/L(10万/mm3),分类中无白血病 细胞;(3)临床:无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。未缓解(NR):骨髓像、血象及临床均未达上述标准者。
2 结果
2.1 临床疗效 24例复发APL者中,22例达CR,1例在复发时未发现染色体t(15;17) 及PM L-RARα融合基因转录,本者未缓解(NR),1例因“亚砷酸综合征”而死亡,CR率91.7%。骨髓象达CR时间平均为治疗后(31±8)d。其中42 d前CR者18例,42～56 d CR者4例,6例患者在CR后未经系统巩固治疗,在5～12个月内复发,另有2例患者虽经系统治疗,仍于18、26个月复发,经亚砷酸注射液1个疗程再诱导治疗获CR2,其中4例CR2后又复发,经上述治疗获CR3,另1例NR患者经联合化疗达CR,给于联合化疗已18个月未复发。
2.2 外周血象和骨髓象变化 12例在治疗中白细胞计数增高(占50%),高峰出现于治疗后5～22 d[平均为(12±6)d],其中6例因白细胞计数明显增高(>20×109/L)加用化疗(柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱或羟基脲),当白细胞下降后(<10×109/L)停用化疗。另有2例于治疗开始时白细胞计数低(<2.0×109/L)加用维A酸(30 mg/d)。2例患者在治疗中白细胞计数有下降趋势(5.0×109/L左右降至1.0×109/L左右),但当时骨髓象仍示骨髓增生活跃或明显活跃,待骨髓象达CR,停用亚砷酸治疗后白细胞计数逐渐恢复。在治疗10 d左右白细胞分类中中幼粒、晚幼粒细胞比例逐渐增多,血小板和血红蛋白逐渐上升。在治疗14 d或21 d骨髓检查时,骨髓涂片中异常早幼粒细胞比例逐渐下降,中、晚幼粒样细胞比例逐渐增多,细胞呈转化的趋势。整个疗程中骨髓未见明显抑制状态。
2.3 不良反应 7例患者出现食欲减退,轻度恶心呕吐。4例出现关节肌肉疼痛,皮肤瘙痒,2例出现肝功能损害,1例出现DIC症状,经对症支持治疗,均能完成治疗,仅1例出现“亚砷酸综合征”,因病情进展迅速死亡。
3 讨论
AS.2O.3为中药砒霜(砒石)的主要成分,《本草纲目》中记载:“砒乃大热大毒之药,而砒霜之毒尤烈”。砒石经过升华成为砒霜,其治疗疾病的机制常用“以毒攻毒”来解释。APL为“热毒炽盛”之症,用AS.2O.3治疗以清其热、攻其毒,正切中病机。以此可以解释AS.2O.3对APL患者PML-RARa融合基因的选择性作用以及与ATRA和细胞毒化疗药物无交叉耐药的机制[2]。本文采用亚砷酸(AS.2O.3)注射液治疗了24例复发APL者,CR率达91.7%,表明亚砷酸注射液对耐维A酸的白血病细胞仍然有效。在治疗过程中,患者骨髓象无明显受抑情况,而是在骨髓中出现细胞转化状态直至骨髓缓解,约有50%患者外周血象中白细胞计数增高,随之又迅速下降,这些改变与既往的化疗药物不同,表明亚砷酸对APL细胞不是细胞毒作用,而是诱导APL细胞发生凋亡,这一推论已为细胞体外培养研究所证实[3]。在24例患者中有1例应用亚砷酸(AS.2O.3)注射液治疗无效,该例患者复发时尽管细胞形态学符合APL诊断,但细胞遗传学和分子生物学检测均未发现APL的典型改变[如染色体t(15;17)和PML-RARα融合基因转录体],这例患者治疗无效与其缺乏这些典型改变有关。经亚砷酸治疗CR者仍存在复发倾向,说明数个疗程的亚砷酸治疗还不能彻底清除白血病细胞克隆。治疗过程中,个别患者出现关节肌肉疼痛,皮肤瘙痒,加服消炎痛或强的松治疗,疼痛逐渐缓解直至消失;个别患者出现食欲减退,轻度恶心呕吐、肝功能损害,经加用胃复安及保肝药物治疗,患者均能耐受,未发现不可逆的器官组织损伤。1例患者出现“亚砷酸综合征”死亡应引起高度重视,对白细胞增高者(>20×109/L),加用化疗,并减少亚砷酸注射液的用量甚至停用,是降低“亚砷酸综合征”发生率的有效措施。
综上所述,静脉用亚砷酸对APL有明显疗效,短期应用不良反应较轻,与维A酸无交叉耐药性,尤其适用于对维A酸耐药的复发APL患者,是一种有效且安全的治疗药物。长期应用的不良反应有待临床进一步观察。
参 考 文 献
[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.北京科学出版社;1998:34-36.
[2] 倪健华,沈志祥,陈竺,等.静脉滴注三 氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1997; 18: 250-3.
[3] 陈国强, 朱军, 石学耕, 等. 氧化砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志(Chin J Hemato l) 1997; 18: 25-8., http://www.100md.com(申宗利)
1 材料与方法
1.1 一般资料 24例复发的APL患者均系自2004年10月以来在我院住院患者。其中男13例,女11例;年龄19～65岁,平均38岁;病程3个月～4年,平均19个月。诊断标准:(1)《血液病诊断及疗效标准》中的诊断标准[1];(2)用全反式维甲酸(ATRA)治疗或化疗达完全缓解(CR)后3～40个月复发者。
1.2 治疗方法
1.2.1 以0.1%亚砷酸(AS.2O.3)注射液10 ml(哈尔滨伊达药业生产)用5%葡萄 糖注射液500 ml稀释,1次/d,静脉滴注,每次约持续3～4 h,4周为1个疗程。治疗过程中每周或评价疗效时做骨髓检查,每周至少2次血常规检查,并监测凝血纤溶指标和肝、肾功能等。疗程结束时评价疗效未达CR者,休息2周进行第2疗程。
1.2.2 CR后的治疗 常规剂量亚砷酸注射液,每疗程2周,并与联合化疗(HA或DA方案及EA方案)和ATRA序贯应用,间歇期在CR后第1、2、3年分别为1、2、3个月,在治疗中如有复发倾向者立即按上述诱导治疗方法再诱导治疗。
1.2.3 对症治疗 治疗中合并骨及关节肌肉疼痛者,加服消炎痛或泼尼松,恶心、呕吐者,在液体中加入胃复安静脉滴注;对白细胞增高者(>20×109/L), 加用化疗。治疗开始时白细胞计数偏低(<2.0 ×109/L)者,加用维A酸(30 mg/d);肝功损害者,加用谷胱甘肽等保肝治疗,合并DIC者,静脉滴注小剂量肝素并输注少量血浆和单用血小板等作为支持治疗
1.3 疗效判断 参照1987年苏州全国血液病化学治疗讨论会修订的疗效标准。完全缓解标准:(1)骨髓象:原粒+早幼粒≤5%;(2)血象:血红蛋白≥1 00 g/L(10 g/dL)(男)或≥90 g/L(9 g/dL)(女及儿童),中性粒细胞绝 对值≥1.5×109/L(1500/mm3), 血小板≥100×109/L(10万/mm3),分类中无白血病 细胞;(3)临床:无白血病浸润所致的症状和体征,生活正常或接近正常。未缓解(NR):骨髓像、血象及临床均未达上述标准者。
2 结果
2.1 临床疗效 24例复发APL者中,22例达CR,1例在复发时未发现染色体t(15;17) 及PM L-RARα融合基因转录,本者未缓解(NR),1例因“亚砷酸综合征”而死亡,CR率91.7%。骨髓象达CR时间平均为治疗后(31±8)d。其中42 d前CR者18例,42～56 d CR者4例,6例患者在CR后未经系统巩固治疗,在5～12个月内复发,另有2例患者虽经系统治疗,仍于18、26个月复发,经亚砷酸注射液1个疗程再诱导治疗获CR2,其中4例CR2后又复发,经上述治疗获CR3,另1例NR患者经联合化疗达CR,给于联合化疗已18个月未复发。
2.2 外周血象和骨髓象变化 12例在治疗中白细胞计数增高(占50%),高峰出现于治疗后5～22 d[平均为(12±6)d],其中6例因白细胞计数明显增高(>20×109/L)加用化疗(柔红霉素、阿糖胞苷、高三尖杉酯碱或羟基脲),当白细胞下降后(<10×109/L)停用化疗。另有2例于治疗开始时白细胞计数低(<2.0×109/L)加用维A酸(30 mg/d)。2例患者在治疗中白细胞计数有下降趋势(5.0×109/L左右降至1.0×109/L左右),但当时骨髓象仍示骨髓增生活跃或明显活跃,待骨髓象达CR,停用亚砷酸治疗后白细胞计数逐渐恢复。在治疗10 d左右白细胞分类中中幼粒、晚幼粒细胞比例逐渐增多,血小板和血红蛋白逐渐上升。在治疗14 d或21 d骨髓检查时,骨髓涂片中异常早幼粒细胞比例逐渐下降,中、晚幼粒样细胞比例逐渐增多,细胞呈转化的趋势。整个疗程中骨髓未见明显抑制状态。
2.3 不良反应 7例患者出现食欲减退,轻度恶心呕吐。4例出现关节肌肉疼痛,皮肤瘙痒,2例出现肝功能损害,1例出现DIC症状,经对症支持治疗,均能完成治疗,仅1例出现“亚砷酸综合征”,因病情进展迅速死亡。
3 讨论
AS.2O.3为中药砒霜(砒石)的主要成分,《本草纲目》中记载:“砒乃大热大毒之药,而砒霜之毒尤烈”。砒石经过升华成为砒霜,其治疗疾病的机制常用“以毒攻毒”来解释。APL为“热毒炽盛”之症,用AS.2O.3治疗以清其热、攻其毒,正切中病机。以此可以解释AS.2O.3对APL患者PML-RARa融合基因的选择性作用以及与ATRA和细胞毒化疗药物无交叉耐药的机制[2]。本文采用亚砷酸(AS.2O.3)注射液治疗了24例复发APL者,CR率达91.7%,表明亚砷酸注射液对耐维A酸的白血病细胞仍然有效。在治疗过程中,患者骨髓象无明显受抑情况,而是在骨髓中出现细胞转化状态直至骨髓缓解,约有50%患者外周血象中白细胞计数增高,随之又迅速下降,这些改变与既往的化疗药物不同,表明亚砷酸对APL细胞不是细胞毒作用,而是诱导APL细胞发生凋亡,这一推论已为细胞体外培养研究所证实[3]。在24例患者中有1例应用亚砷酸(AS.2O.3)注射液治疗无效,该例患者复发时尽管细胞形态学符合APL诊断,但细胞遗传学和分子生物学检测均未发现APL的典型改变[如染色体t(15;17)和PML-RARα融合基因转录体],这例患者治疗无效与其缺乏这些典型改变有关。经亚砷酸治疗CR者仍存在复发倾向,说明数个疗程的亚砷酸治疗还不能彻底清除白血病细胞克隆。治疗过程中,个别患者出现关节肌肉疼痛,皮肤瘙痒,加服消炎痛或强的松治疗,疼痛逐渐缓解直至消失;个别患者出现食欲减退,轻度恶心呕吐、肝功能损害,经加用胃复安及保肝药物治疗,患者均能耐受,未发现不可逆的器官组织损伤。1例患者出现“亚砷酸综合征”死亡应引起高度重视,对白细胞增高者(>20×109/L),加用化疗,并减少亚砷酸注射液的用量甚至停用,是降低“亚砷酸综合征”发生率的有效措施。
综上所述,静脉用亚砷酸对APL有明显疗效,短期应用不良反应较轻,与维A酸无交叉耐药性,尤其适用于对维A酸耐药的复发APL患者,是一种有效且安全的治疗药物。长期应用的不良反应有待临床进一步观察。
参 考 文 献
[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准.北京科学出版社;1998:34-36.
[2] 倪健华,沈志祥,陈竺,等.静脉滴注三 氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的药代动力学分析. 中华血液学杂志(Chin J Hematol) 1997; 18: 250-3.
[3] 陈国强, 朱军, 石学耕, 等. 氧化砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究. 中华血液学杂志(Chin J Hemato l) 1997; 18: 25-8., http://www.100md.com(申宗利)