IDO在卵巢恶性肿瘤中的研究进展(1)
【摘要】 癌症现已成为我国常见疾病之一，妇科肿瘤是威胁女性健康的重要疾病。卵巢癌由于早期发现难度较大，为其预后及治疗带来了巨大的挑战。因此，卵巢癌的治疗至今困难重重。有学者就吲哚胺2，3-二氧酶与卵巢癌的关系进行研究，发现吲哚胺2，3-二氧酶的表达与卵巢癌的耐药和预后不良有关。本文将对吲哚胺2，3-二氧酶与卵巢恶性肿瘤的关系进行综述。
【关键词】 IDO； IDO抑制剂； 卵巢恶性肿瘤； 免疫耐受
中图分类号 R737.31文献标识码 B文章编号 1674-6805(2012)25-0153-03
尽管卵巢癌在诊断和治疗方面都取得了较大进展，其仍是女性生殖道恶性肿瘤的主要死因。大多数患者确诊时已为晚期，出现腹膜甚至远处转移。减瘤术和以铂类联合紫杉醇类为基础的化疗可改善预后，短期生存率提高，但卵巢癌的远期生存率仍未获得满意改善。因此，除传统手术和化疗治疗，急需新的治疗策略如免疫治疗、分子靶向治疗，以进一步改善预后。Inaba等[1]对吲哚胺2，3-二氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase ，IDO)和卵巢癌进展研究中发现：IDO表达与显著减少的上皮内CD8+T细胞的浸润、总生存率(overall survival，OS)与无进展生存期(progression-free survival，PFS)的减少有关，提示IDO的表达与卵巢癌的进展有关，IDO有望成为一个卵巢癌治疗新靶点。
, 百拇医药
1 IDO概述
1.1 IDO的分子特点
IDO是一种存于细胞质内，以亚铁血红素为唯一辅基的单链多肽。最早由Takikawa等[2]在家兔肠内发现。IDO能特异性催化包括L-色氨酸、5-羟色胺在内的多种吲哚胺底物，具有广泛底物特异性二氧酶。人类IDO基因位于第8号染色体上，长15 kb，包括10个外显子和9个内含子，为单拷贝基因，其表达产物约42 kd，由403个氨基酸组成，pI=6.9。
由于色氨酸是细胞维持活化和增殖必需氨基酸，同时也是构成蛋白质必不可缺的重要成分，对维持细胞正常功能非常关键。如IDO活性表达异常增高，会导致细胞微环境中色氨酸耗竭，从而使某些局部重要功能细胞处于一种“色氨酸饥饿”状态，失去正常功能。
1.2 IDO的基本代谢
, 百拇医药 IDO通过亚铁血红素亚基环中心Fe(3+)的氧化作用催化L-色氨酸吡咯环的断裂，同时生成N-甲酰-犬尿氨酸，将色氨酸逐级分解为犬尿氨酸，形成了犬尿氨酸旁路。该反应可被IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-methyl-tryptophan，1-MT)抑制[3]。
1.3 IDO的免疫调节作用
在机体免疫活动中，IDO于树突状细胞(dendritic cell，DC)中的表达及活性在抗原提成过程中有重要的意义[4-5]。
纯化IDO能抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞及自然杀伤细胞(natural killer，NK细胞)的增殖。存在色氨酸的情况下，L-犬尿酸(L-kynurenine )和吡啶甲酸(picolinicacid )两种色氨酸代谢物能抑制细胞增殖，但在缺失色氨酸情况下，低于L-犬尿酸和吡啶甲酸对细胞增殖抑制最低有效浓度时就可观察到其诱导的抑制效应，此外，IDO催化生成的色氨酸代谢物诱导细胞增殖抑制具有选择性，仅发生于正经历活化的细胞，静息细胞不受影响[6]。
, 百拇医药
由此，笔者推测：IDO过表达使必需氨基酸色氨酸过度消耗、催化底物色氨酸生成的代谢产物对免疫细胞增殖的抑制作用，均可对机体免疫机制产生不良影响。
1.4 IDO抑制剂
IDO对色氨酸代谢旁路的催化可在第一阶段被IDO抑制剂所阻碍，从而影响色氨酸沿整个旁路代谢。IDO抑制剂可分为以下几个类别：竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT，非竞争性抑制剂，如苯基咪唑，反竞争性抑制剂生物碱exiguamine A及通过其他作用机制的抑制剂。上述几个类别的抑制剂中，竞争性抑制剂色氨酸衍生物1-MT作为与底物色氨酸结构最接近的抑制剂，引起人们更多的关注[7]。
1-MT共有两型：L(或S)型及D(或R)型。Hou等[8]在混合淋巴细胞应答试验中发现表达IDO的DC对T细胞的活性产生了抑制作用，且1-甲基-D-色氨酸(D-1-methyl-tryptophan，D-1-MT)更能有效减轻IDO对T细胞活性的抑制。由于D-1-MT显示了更高的抗肿瘤活性，被美国国立癌症研究所列入RAID(rapid access to intervention development)计划[9]。
, 百拇医药
2 卵巢恶性肿瘤中IDO的研究近况
卵巢癌使每年全世界超过19万女性受害者(数据来自国际癌症研究署)，其死亡率居生殖系统恶性肿瘤首位，发病率呈逐年上升趋势[10]。超过80%的患者对一线治疗敏感(肿瘤细胞减灭术联合紫杉醇和铂类药物为基础的化疗)，大多数患者在治疗后2～5年复发，最终死于卵巢癌。
2.1 IDO在卵巢恶性肿瘤中的表达及对预后的影响
早在1992年，Leung等[11]就发现IDO在肿瘤细胞中的表达。他的实验涉及卵巢癌细胞株OVCAR-3、CAOV-3及其他几类癌症细胞株。此后，不断有科学家进行IDO与卵巢癌相关研究。
2005年，Okamoto[12]进行了对卵巢癌耐药基因的研究，通过使用基因表达谱法，对参与研究的细胞株(包括2种铂类耐药卵巢癌细胞株，4种超敏细胞株，以及通过外科方法获得的4种难治性卵巢癌细胞株)进行了研究，发现IDO基因表达显著，扩增最为持久。在随后进行的免疫组化分析中发现：IDO阴性表达组患者无复发生存，而点状、片状、弥漫性表达患者中位生存期分别为47、17、11个月。Okamoto的研究证实IDO与卵巢癌OS有关。且IDO与紫杉醇类耐药及浆液性卵巢癌的不良预后有关。
Takao等[13]在Okamoto的研究基础上，对IDO展开更深一步的探讨。选取卵巢浆液性腺癌及其他类型的几种卵巢恶性肿瘤(透明细胞癌、内膜样腺癌)。研究发现，IDO高表达与生存率下降有关，与卵巢浆液性腺癌预后密切相关。IDO在浆液性腺癌中的表达有点状、片状、弥漫性表达，此型卵巢恶性肿瘤中，IDO阴性表达组中位生存期为33个月，而点状、片状、弥漫性表达患者的中位生存期分别为29、17、11个月。Takao的研究提示IDO的表达与患者生存期缩短有关。, http://www.100md.com(王绍佳 杨宏英)
【关键词】 IDO； IDO抑制剂； 卵巢恶性肿瘤； 免疫耐受
中图分类号 R737.31文献标识码 B文章编号 1674-6805(2012)25-0153-03
尽管卵巢癌在诊断和治疗方面都取得了较大进展，其仍是女性生殖道恶性肿瘤的主要死因。大多数患者确诊时已为晚期，出现腹膜甚至远处转移。减瘤术和以铂类联合紫杉醇类为基础的化疗可改善预后，短期生存率提高，但卵巢癌的远期生存率仍未获得满意改善。因此，除传统手术和化疗治疗，急需新的治疗策略如免疫治疗、分子靶向治疗，以进一步改善预后。Inaba等[1]对吲哚胺2，3-二氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase ，IDO)和卵巢癌进展研究中发现：IDO表达与显著减少的上皮内CD8+T细胞的浸润、总生存率(overall survival，OS)与无进展生存期(progression-free survival，PFS)的减少有关，提示IDO的表达与卵巢癌的进展有关，IDO有望成为一个卵巢癌治疗新靶点。
, 百拇医药
1 IDO概述
1.1 IDO的分子特点
IDO是一种存于细胞质内，以亚铁血红素为唯一辅基的单链多肽。最早由Takikawa等[2]在家兔肠内发现。IDO能特异性催化包括L-色氨酸、5-羟色胺在内的多种吲哚胺底物，具有广泛底物特异性二氧酶。人类IDO基因位于第8号染色体上，长15 kb，包括10个外显子和9个内含子，为单拷贝基因，其表达产物约42 kd，由403个氨基酸组成，pI=6.9。
由于色氨酸是细胞维持活化和增殖必需氨基酸，同时也是构成蛋白质必不可缺的重要成分，对维持细胞正常功能非常关键。如IDO活性表达异常增高，会导致细胞微环境中色氨酸耗竭，从而使某些局部重要功能细胞处于一种“色氨酸饥饿”状态，失去正常功能。
1.2 IDO的基本代谢
, 百拇医药 IDO通过亚铁血红素亚基环中心Fe(3+)的氧化作用催化L-色氨酸吡咯环的断裂，同时生成N-甲酰-犬尿氨酸，将色氨酸逐级分解为犬尿氨酸，形成了犬尿氨酸旁路。该反应可被IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-methyl-tryptophan，1-MT)抑制[3]。
1.3 IDO的免疫调节作用
在机体免疫活动中，IDO于树突状细胞(dendritic cell，DC)中的表达及活性在抗原提成过程中有重要的意义[4-5]。
纯化IDO能抑制CD4+T细胞、CD8+T细胞及自然杀伤细胞(natural killer，NK细胞)的增殖。存在色氨酸的情况下，L-犬尿酸(L-kynurenine )和吡啶甲酸(picolinicacid )两种色氨酸代谢物能抑制细胞增殖，但在缺失色氨酸情况下，低于L-犬尿酸和吡啶甲酸对细胞增殖抑制最低有效浓度时就可观察到其诱导的抑制效应，此外，IDO催化生成的色氨酸代谢物诱导细胞增殖抑制具有选择性，仅发生于正经历活化的细胞，静息细胞不受影响[6]。
, 百拇医药
由此，笔者推测：IDO过表达使必需氨基酸色氨酸过度消耗、催化底物色氨酸生成的代谢产物对免疫细胞增殖的抑制作用，均可对机体免疫机制产生不良影响。
1.4 IDO抑制剂
IDO对色氨酸代谢旁路的催化可在第一阶段被IDO抑制剂所阻碍，从而影响色氨酸沿整个旁路代谢。IDO抑制剂可分为以下几个类别：竞争性抑制剂，如色氨酸衍生物1-MT，非竞争性抑制剂，如苯基咪唑，反竞争性抑制剂生物碱exiguamine A及通过其他作用机制的抑制剂。上述几个类别的抑制剂中，竞争性抑制剂色氨酸衍生物1-MT作为与底物色氨酸结构最接近的抑制剂，引起人们更多的关注[7]。
1-MT共有两型：L(或S)型及D(或R)型。Hou等[8]在混合淋巴细胞应答试验中发现表达IDO的DC对T细胞的活性产生了抑制作用，且1-甲基-D-色氨酸(D-1-methyl-tryptophan，D-1-MT)更能有效减轻IDO对T细胞活性的抑制。由于D-1-MT显示了更高的抗肿瘤活性，被美国国立癌症研究所列入RAID(rapid access to intervention development)计划[9]。
, 百拇医药
2 卵巢恶性肿瘤中IDO的研究近况
卵巢癌使每年全世界超过19万女性受害者(数据来自国际癌症研究署)，其死亡率居生殖系统恶性肿瘤首位，发病率呈逐年上升趋势[10]。超过80%的患者对一线治疗敏感(肿瘤细胞减灭术联合紫杉醇和铂类药物为基础的化疗)，大多数患者在治疗后2～5年复发，最终死于卵巢癌。
2.1 IDO在卵巢恶性肿瘤中的表达及对预后的影响
早在1992年，Leung等[11]就发现IDO在肿瘤细胞中的表达。他的实验涉及卵巢癌细胞株OVCAR-3、CAOV-3及其他几类癌症细胞株。此后，不断有科学家进行IDO与卵巢癌相关研究。
2005年，Okamoto[12]进行了对卵巢癌耐药基因的研究，通过使用基因表达谱法，对参与研究的细胞株(包括2种铂类耐药卵巢癌细胞株，4种超敏细胞株，以及通过外科方法获得的4种难治性卵巢癌细胞株)进行了研究，发现IDO基因表达显著，扩增最为持久。在随后进行的免疫组化分析中发现：IDO阴性表达组患者无复发生存，而点状、片状、弥漫性表达患者中位生存期分别为47、17、11个月。Okamoto的研究证实IDO与卵巢癌OS有关。且IDO与紫杉醇类耐药及浆液性卵巢癌的不良预后有关。
Takao等[13]在Okamoto的研究基础上，对IDO展开更深一步的探讨。选取卵巢浆液性腺癌及其他类型的几种卵巢恶性肿瘤(透明细胞癌、内膜样腺癌)。研究发现，IDO高表达与生存率下降有关，与卵巢浆液性腺癌预后密切相关。IDO在浆液性腺癌中的表达有点状、片状、弥漫性表达，此型卵巢恶性肿瘤中，IDO阴性表达组中位生存期为33个月，而点状、片状、弥漫性表达患者的中位生存期分别为29、17、11个月。Takao的研究提示IDO的表达与患者生存期缩短有关。, http://www.100md.com(王绍佳 杨宏英)
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 肿瘤