皮肤源性瘙痒发生机制的研究进展探析
[摘要] 探讨皮肤源性瘙痒发生机制的研究进展。对瘙痒的概念、类型进行分析，就传导通路、中枢机制、瘙痒介质进行分析，表明随着对瘙痒发生机制研究的不断深入，神经纤维和非神经元细胞间的密切相关性引起国际重视，为临床科研指明了新的方向，痒觉通路在外周和中枢神经系统的解剖和生理结构不断明确的情况下得到更深刻的认识，对调节和传导瘙痒信号的关键物质进行确定，作为对瘙痒进行治疗的靶目标，为临床治疗提供了理论依据。
[关键词] 皮肤源性瘙痒；发生机制；研究进展
[中图分类号] R751 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2012)03-
瘙痒为一种不愉快的感觉，使机体有搔抓欲望产生，对患者的生活质量造成严重影响。是皮肤疾病和其它许多系统性疾病的临床主要症状，其神经生理学和发生机制方面的研究因缺乏相对特异性和敏感性的方法而受到一定限制[1]。近年来，社会经济的飞速发展带动了医疗科技的进步，中枢成像技术也随之不断发展和完善，使对瘙痒发生机制的研究有了新的方向。本次就皮肤源性瘙痒发生机制进行探讨，旨在为临床治疗提供理论依据。
1 瘙痒的概念
瘙痒被德国内科医师Hafenreffer在300多年前定义为有搔抓欲望的一种感觉。依据中枢或外周神经系统的不同运行机制及造成瘙痒产生的不同原因，Twycross等对瘙痒进行了分类，具体为：○1皮肤源性瘙痒：由C类神经纤维进行传导，因干燥、感染或皮肤其它损伤引起的瘙痒感觉，如昆虫叮咬、荨麻疹、疥疮[3]；○2神经源性瘙痒：在神经系统产生，无神经损伤伴发的瘙痒，如胆汁淤积导致，疑与阿片肽μ受体活化相关；○3神经病变性瘙痒：瘙痒因病理改变发生在感觉神经传入通路而引起，如病发带状疱疹后伴随的瘙痒；○4心源性瘙痒：因心理出现异常反应所导致的瘙痒；○5由2种及以上病理机制导致。
2 传导通路分析
2.1 外周机制分析
表皮-真皮交界处分布着皮肤的游离神经末梢，为一种初级感觉神经元，由背根神经节发起。无髓的C纤维为对瘙痒进行介导的纤维。对组胺有敏感性的C纤维在Schmelz等的研究下认为末梢分支广泛、传导速度慢为其特点，对热刺激和机械刺激低反应或无应答。瘙痒还包括机械刺激诱发，并不全是组胺敏感性C纤维传导，有其它传导痒觉的纤维可能存在[4]。
2.2 中枢机制分析
在猫体内Andrew等分离出热刺激不敏感神经元和脊髓浅层机械刺激不敏感神经元，此类神经元经皮肤组胺离子导入法证实与健康人组胺刺激的平均瘙痒频率比较，与其瞬时放电频率一致，表明为组胺敏感神经元，位于脊髓丘脑束，在脊髓痛侧角的最浅层。另外，胃泌素释放肽受体经研究显示在脊髓水平上对瘙痒进行介导。Lamina Ⅰ直接在丘脑的背内侧核和腹内侧核投射，上行通过中脑[5]。丘脑腹内侧核的神经在感觉运动皮质区的3a区进一步投射，背内侧核神经则向扣带前回投射。采用PET技术，研究与瘙痒相关的为如顶叶、额叶、扣带回等大脑皮质层区域，此区域的活动在采用组胺对瘙痒进行诱导及搔抓时均可观察，对瘙氧感觉后有搔抓动作出现运动皮质的参与可行解释说明。
2.3 瘙痒介质分析
诱导瘙痒的许多介质多被研究证实，如神经肽、胺类、蛋白酶、前列腺素等。瘙痒介质可抑制、协同介导瘙痒，同时与特异性受体结合，对信号上传和轴突反射起到进一步诱导作用。其介质的作用机制主要包括以下几个类别。
2.3.1 在C纤维神经末梢直接作用 ○1组胺受体及组胺：在嗜碱粒细胞和肥大细胞的颗粒内为主要储存组胺的位置，其由在组氨酸脱羧酶作用下组氨酸脱羧而成。在临床上作为治疗靶点，组胺受体的H1、H2亚型已广泛应用，H3、H4再近年来也先后被研发克隆。其中在组胺诱导瘙痒的过程中H1受体起到了重要作用，H1受体拮抗剂对组胺诱导的风团、瘙痒均可抑制[6-8]。患者在病发荨麻疹时，真皮内肥大细胞释放的组胺即为其瘙痒来源。对此类患者的瘙痒症状，临床应用H1受体拮抗剂可起到有效缓解作用。○2乙酰胆碱：为一种神经递质，属自主神经系统，患者在病发特应性皮炎时，瘙痒感觉在出汗时或出汗后产生为典症状，故特应性皮炎与乙酰胆碱有一定的相关性，有研究表明，给予乙酰胆碱皮内注射后，特应性皮炎的患者有瘙痒感觉产生，与健康对照者应用后症状作对比，后者为烧灼痛，且特应性皮炎患者瘙痒感觉有较长持续时间，在早期即发生。○35-羟色胺(5-HT)：5-HT对感受器性C纤维在早期即研究其可起到激活和作害作用，后研究报道，给予5-HT皮内注射可对瘙痒起到诱导作用，低于组胺的强度，但就协同增强效应方面与前列腺素E2有一致性。在外周和中枢神经系统内同时存在5-HT3型受体，其对尿毒症瘙痒和实验性瘙痒不能起到有效的抑制作用。○4香草基衍生物及其受体分析：外源性香草酸包括辣椒素等，在含神经肽的C感染这里经纤维上选择性的作用，使其加快对神经肽的释放，对外源性香草酸重复应用，可使与神经肽相关的炎症减轻[9]。○5蛋白酶及其活化受体分析：蛋白酶为庞大的蛋白家族，人类真皮肥大细胞主要包括糜蛋白酶和类胰蛋白酶，其除了具有一定酶活性外，还为一组对瘙痒、疼痛、炎症进行调节的神经相关介质，具有非常重要的价值。通过对受体PAR发挥作用，其受体PAR在被激活后，对跨膜信号的传导起到介导作用，参于变态反应、炎症、凝血等病理生理过程，研究发现存在PAR1-4 4种神经元。有学者研究显示，特异性皮炎患者其感觉神经末梢和皮肤处类胰蛋白酶的PAR2表达均增加较为明显，给予PAR2激动剂皮内注射可使患者出现持续长久的瘙痒，表明通过PAR2蛋白酶对特异性皮炎的患者有参于作用。
2.3.2 活化肥大细胞脱颗粒分析 ○1神经肽与P物质受体：在哺乳动物的周围和中枢神经系统中广泛分布着P物质，为最早发现的神经肽，在皮肤上P物质通过与神经受体结合而起到一定作用，对皮肤的炎症和免疫反应进行调节[10]。感觉神经末梢在含有P物质时具有双向传导功能，起到递质作用，将感觉信息传递到中枢，对局部对其它神经肽及P物质的释放起到调节作用，经结合肥大细胞的神经肽受体，对瘙痒进行介导，在银屑病和特应性皮炎中发现P物质阳性神经纤维呈增加显示，表明在此类疾病瘙痒的发生中P物质有一定的参与。○2其它：包括降钙素基因相关肽，其常参于P物质表达，可直接作用于血管，使皮肤出现红斑，为存在于感觉神经纤维末梢对红斑进行诱导的介质，而不是瘙痒反应。另外，前列腺素可通过对组胺浓度进行降低而对瘙痒起到介导作用。阿片肽受体有中枢和外周致痒作用。
3 小结
目前，对瘙痒介质的研究不断深入，神经纤维和非神经元细胞间的密切相关性引起国际重视，为临床科研指明了新的方向，痒觉通路在外周和中枢神经系统的解剖和生理结构不断明确的情况下得到更深刻的认只，对调节和传导瘙痒信号的关键物质进行确定，作为对瘙痒进行治疗的靶目标，可对瘙痒发生机制进行探讨的基础上为临床治疗贡献力量。
[参考文献]
[1]Ui H，Andoh T，Lee JB，et al.Potent pruritogenic action of tryptase mediated by PAR-2 receptor and its involvement on anti-pruritic effect of nafamostat mesilate in mice.Eur J Pharmacol，2006，530(1-2)：172-178.
[2]赵辨.临床皮肤病学[M].第3版.南京：江苏科学技术出版社，2001：705-706.
[3]Johansson O，Liang Y，Emtestam L.Increased nerve growth factor and tyrosine kinase A-like immunoreactivities in prurigo nodularis skinan exploration of the cause of neurohyperplasia[J].Arch Dermatol Res，2002，293：614-619.
[4]哈筱梅，王刚.润燥止痒胶囊联合左西替利嗪治疗老年性皮肤瘙痒症临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2011， 13(1)：161-162.
[5]陈可儿.老年性皮肤瘙痒症中医治疗进展[J].浙江中西医结合杂志，2009，19(9)：592-593.
[6]王宝庭.润燥止痒胶囊联合西替利嗪治疗老年性皮肤瘙痒症疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2008， 22(11)：703-704.
[7]高猛.润燥止痒胶囊治疗老年皮肤痉痒症58例[J].中国社区医师(医学专业半月刊)，2009，11(210)：173.
[8]Wahlgren CF，Tengvall LM，Hagermark O，et al.Itch and inflammation induced by intradermally injected interleukin-2 in atopic dermatitis patients and healthy subjects[J].Arch Dermatol Res，1995，287：572-580.
[9]刘玲.派瑞松治疗皮炎湿疹类皮肤病临床疗效及抗菌作用观察[J].中国皮肤性病学杂志，2002，16(4)：288.
[10]毕志刚，田美华，林麟，等.湿疹与特应性皮炎皮损处细菌学研究[J].中华皮肤科杂志，2004，37(10)：595-597.
(收稿日期：2011-12-29), 百拇医药(邓小元)
[关键词] 皮肤源性瘙痒；发生机制；研究进展
[中图分类号] R751 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2012)03-
瘙痒为一种不愉快的感觉，使机体有搔抓欲望产生，对患者的生活质量造成严重影响。是皮肤疾病和其它许多系统性疾病的临床主要症状，其神经生理学和发生机制方面的研究因缺乏相对特异性和敏感性的方法而受到一定限制[1]。近年来，社会经济的飞速发展带动了医疗科技的进步，中枢成像技术也随之不断发展和完善，使对瘙痒发生机制的研究有了新的方向。本次就皮肤源性瘙痒发生机制进行探讨，旨在为临床治疗提供理论依据。
1 瘙痒的概念
瘙痒被德国内科医师Hafenreffer在300多年前定义为有搔抓欲望的一种感觉。依据中枢或外周神经系统的不同运行机制及造成瘙痒产生的不同原因，Twycross等对瘙痒进行了分类，具体为：○1皮肤源性瘙痒：由C类神经纤维进行传导，因干燥、感染或皮肤其它损伤引起的瘙痒感觉，如昆虫叮咬、荨麻疹、疥疮[3]；○2神经源性瘙痒：在神经系统产生，无神经损伤伴发的瘙痒，如胆汁淤积导致，疑与阿片肽μ受体活化相关；○3神经病变性瘙痒：瘙痒因病理改变发生在感觉神经传入通路而引起，如病发带状疱疹后伴随的瘙痒；○4心源性瘙痒：因心理出现异常反应所导致的瘙痒；○5由2种及以上病理机制导致。
2 传导通路分析
2.1 外周机制分析
表皮-真皮交界处分布着皮肤的游离神经末梢，为一种初级感觉神经元，由背根神经节发起。无髓的C纤维为对瘙痒进行介导的纤维。对组胺有敏感性的C纤维在Schmelz等的研究下认为末梢分支广泛、传导速度慢为其特点，对热刺激和机械刺激低反应或无应答。瘙痒还包括机械刺激诱发，并不全是组胺敏感性C纤维传导，有其它传导痒觉的纤维可能存在[4]。
2.2 中枢机制分析
在猫体内Andrew等分离出热刺激不敏感神经元和脊髓浅层机械刺激不敏感神经元，此类神经元经皮肤组胺离子导入法证实与健康人组胺刺激的平均瘙痒频率比较，与其瞬时放电频率一致，表明为组胺敏感神经元，位于脊髓丘脑束，在脊髓痛侧角的最浅层。另外，胃泌素释放肽受体经研究显示在脊髓水平上对瘙痒进行介导。Lamina Ⅰ直接在丘脑的背内侧核和腹内侧核投射，上行通过中脑[5]。丘脑腹内侧核的神经在感觉运动皮质区的3a区进一步投射，背内侧核神经则向扣带前回投射。采用PET技术，研究与瘙痒相关的为如顶叶、额叶、扣带回等大脑皮质层区域，此区域的活动在采用组胺对瘙痒进行诱导及搔抓时均可观察，对瘙氧感觉后有搔抓动作出现运动皮质的参与可行解释说明。
2.3 瘙痒介质分析
诱导瘙痒的许多介质多被研究证实，如神经肽、胺类、蛋白酶、前列腺素等。瘙痒介质可抑制、协同介导瘙痒，同时与特异性受体结合，对信号上传和轴突反射起到进一步诱导作用。其介质的作用机制主要包括以下几个类别。
2.3.1 在C纤维神经末梢直接作用 ○1组胺受体及组胺：在嗜碱粒细胞和肥大细胞的颗粒内为主要储存组胺的位置，其由在组氨酸脱羧酶作用下组氨酸脱羧而成。在临床上作为治疗靶点，组胺受体的H1、H2亚型已广泛应用，H3、H4再近年来也先后被研发克隆。其中在组胺诱导瘙痒的过程中H1受体起到了重要作用，H1受体拮抗剂对组胺诱导的风团、瘙痒均可抑制[6-8]。患者在病发荨麻疹时，真皮内肥大细胞释放的组胺即为其瘙痒来源。对此类患者的瘙痒症状，临床应用H1受体拮抗剂可起到有效缓解作用。○2乙酰胆碱：为一种神经递质，属自主神经系统，患者在病发特应性皮炎时，瘙痒感觉在出汗时或出汗后产生为典症状，故特应性皮炎与乙酰胆碱有一定的相关性，有研究表明，给予乙酰胆碱皮内注射后，特应性皮炎的患者有瘙痒感觉产生，与健康对照者应用后症状作对比，后者为烧灼痛，且特应性皮炎患者瘙痒感觉有较长持续时间，在早期即发生。○35-羟色胺(5-HT)：5-HT对感受器性C纤维在早期即研究其可起到激活和作害作用，后研究报道，给予5-HT皮内注射可对瘙痒起到诱导作用，低于组胺的强度，但就协同增强效应方面与前列腺素E2有一致性。在外周和中枢神经系统内同时存在5-HT3型受体，其对尿毒症瘙痒和实验性瘙痒不能起到有效的抑制作用。○4香草基衍生物及其受体分析：外源性香草酸包括辣椒素等，在含神经肽的C感染这里经纤维上选择性的作用，使其加快对神经肽的释放，对外源性香草酸重复应用，可使与神经肽相关的炎症减轻[9]。○5蛋白酶及其活化受体分析：蛋白酶为庞大的蛋白家族，人类真皮肥大细胞主要包括糜蛋白酶和类胰蛋白酶，其除了具有一定酶活性外，还为一组对瘙痒、疼痛、炎症进行调节的神经相关介质，具有非常重要的价值。通过对受体PAR发挥作用，其受体PAR在被激活后，对跨膜信号的传导起到介导作用，参于变态反应、炎症、凝血等病理生理过程，研究发现存在PAR1-4 4种神经元。有学者研究显示，特异性皮炎患者其感觉神经末梢和皮肤处类胰蛋白酶的PAR2表达均增加较为明显，给予PAR2激动剂皮内注射可使患者出现持续长久的瘙痒，表明通过PAR2蛋白酶对特异性皮炎的患者有参于作用。
2.3.2 活化肥大细胞脱颗粒分析 ○1神经肽与P物质受体：在哺乳动物的周围和中枢神经系统中广泛分布着P物质，为最早发现的神经肽，在皮肤上P物质通过与神经受体结合而起到一定作用，对皮肤的炎症和免疫反应进行调节[10]。感觉神经末梢在含有P物质时具有双向传导功能，起到递质作用，将感觉信息传递到中枢，对局部对其它神经肽及P物质的释放起到调节作用，经结合肥大细胞的神经肽受体，对瘙痒进行介导，在银屑病和特应性皮炎中发现P物质阳性神经纤维呈增加显示，表明在此类疾病瘙痒的发生中P物质有一定的参与。○2其它：包括降钙素基因相关肽，其常参于P物质表达，可直接作用于血管，使皮肤出现红斑，为存在于感觉神经纤维末梢对红斑进行诱导的介质，而不是瘙痒反应。另外，前列腺素可通过对组胺浓度进行降低而对瘙痒起到介导作用。阿片肽受体有中枢和外周致痒作用。
3 小结
目前，对瘙痒介质的研究不断深入，神经纤维和非神经元细胞间的密切相关性引起国际重视，为临床科研指明了新的方向，痒觉通路在外周和中枢神经系统的解剖和生理结构不断明确的情况下得到更深刻的认只，对调节和传导瘙痒信号的关键物质进行确定，作为对瘙痒进行治疗的靶目标，可对瘙痒发生机制进行探讨的基础上为临床治疗贡献力量。
[参考文献]
[1]Ui H，Andoh T，Lee JB，et al.Potent pruritogenic action of tryptase mediated by PAR-2 receptor and its involvement on anti-pruritic effect of nafamostat mesilate in mice.Eur J Pharmacol，2006，530(1-2)：172-178.
[2]赵辨.临床皮肤病学[M].第3版.南京：江苏科学技术出版社，2001：705-706.
[3]Johansson O，Liang Y，Emtestam L.Increased nerve growth factor and tyrosine kinase A-like immunoreactivities in prurigo nodularis skinan exploration of the cause of neurohyperplasia[J].Arch Dermatol Res，2002，293：614-619.
[4]哈筱梅，王刚.润燥止痒胶囊联合左西替利嗪治疗老年性皮肤瘙痒症临床观察[J].辽宁中医药大学学报，2011， 13(1)：161-162.
[5]陈可儿.老年性皮肤瘙痒症中医治疗进展[J].浙江中西医结合杂志，2009，19(9)：592-593.
[6]王宝庭.润燥止痒胶囊联合西替利嗪治疗老年性皮肤瘙痒症疗效观察[J].中国皮肤性病学杂志，2008， 22(11)：703-704.
[7]高猛.润燥止痒胶囊治疗老年皮肤痉痒症58例[J].中国社区医师(医学专业半月刊)，2009，11(210)：173.
[8]Wahlgren CF，Tengvall LM，Hagermark O，et al.Itch and inflammation induced by intradermally injected interleukin-2 in atopic dermatitis patients and healthy subjects[J].Arch Dermatol Res，1995，287：572-580.
[9]刘玲.派瑞松治疗皮炎湿疹类皮肤病临床疗效及抗菌作用观察[J].中国皮肤性病学杂志，2002，16(4)：288.
[10]毕志刚，田美华，林麟，等.湿疹与特应性皮炎皮损处细菌学研究[J].中华皮肤科杂志，2004，37(10)：595-597.
(收稿日期：2011-12-29), 百拇医药(邓小元)